Centromeren blijken snelst veranderende deel van menselijk DNA

Een centromeer is het deel van een chromosoom dat ervoor zorgt dat erfelijk materiaal bij een celdeling eerlijk wordt verdeeld. Ondanks die cruciale functie was dit gebied lange tijd een blinde vlek in genetisch onderzoek. Een internationaal team van wetenschappers heeft nu, dankzij nieuwe sequencingtechnieken, voor het eerst op grote schaal in kaart gebracht hoe centromeren verschillen tussen mensen en hoe snel ze veranderen. De resultaten zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.

Duizenden complete centromeren in kaart

De onderzoekers stelden 2.110 volledige centromeren samen van mensen uit 28 bevolkingsgroepen op vijf continenten. Die vergeleken ze met bijna 5.750 eerder vastgelegde centromeren van het Human Pangenome Reference Consortium. Daaruit kwamen 226 grote genetische varianten van centromeren naar voren, plus 1.870 nieuw ontdekte kleine DNA-variaties die eerder over het hoofd waren gezien. Om te zien hoe centromeren van generatie op generatie veranderen, bestudeerde het team ook een familie van vier generaties en 28 leden. Zo konden de wetenschappers 483 centromeren van ouders en kinderen direct met elkaar vergelijken en spontane, nieuwe mutaties opsporen die in slechts één generatie ontstonden.

Centromeren bleken lastig te onderzoeken omdat ze bestaan uit lange stukken bijna identiek herhalend DNA, de zogeheten alfa-satellieten. Voor gewone technieken is het daardoor moeilijk om subtiele verschillen tussen individuen te herkennen. Pas met nieuwe langeread-sequencingtechnieken, die lange DNA-stukken in één keer kunnen aflezen, en een zelfgebouwd computerprogramma genaamd AssemblyRepairer konden de onderzoekers de genoomassemblage van deze regio's met een nauwkeurigheid van meer dan 99,9999 procent voltooien.

Sneller dan de rest van het genoom

Uit de analyse blijkt dat centromeren sneller muteren dan enig ander deel van het menselijk genoom. Sommige chromosomen stapelen veranderingen op met een snelheid tot twintig keer hoger dan andere. Vooral het aanhechtingspunt waar het chromosoom tijdens celdeling vastgrijpt aan het celmachinerie, muteert opvallend snel. Ook troffen de onderzoekers onverwachte structuren aan: zo'n 6 procent van de centromeren heeft twee van dit soort aanhechtingspunten in plaats van één, en ongeveer 1 procent heeft er zelfs drie. Deze afwijkende bouw blijkt overerfbaar en komt terug binnen families.

Sporen van Neanderthalers

Een van de opvallendste ontdekkingen betreft chromosoom 10 en 21. Bij sommige mensen bleken de centromeren daar meer dan een miljoen jaar evolutionair verschil te vertonen met de gangbare versies. Vergelijking met oud DNA via paleogenomica wijst erop dat deze bijzondere centromeren mogelijk via introgressie zijn binnengekomen: door vermenging van vroege moderne mensen met Neanderthalers en Denisovamensen, buiten Afrika. Volgens de onderzoekers wijst dit alles op een soort evolutionaire wedloop tussen het DNA van de centromeer en de eiwitten die eraan vastgrijpen: doordat het aanhechtingspunt zo vaak muteert, veranderen zowel de DNA-volgorde als de chemische signalen die bepalen hoe die wordt afgelezen voortdurend mee. De hoop is dat betere centromeerkaarten artsen in de toekomst helpen om chromosoomafwijkingen nauwkeuriger te herkennen bij genetische tests.