DNA-reparatie-enzymen hebben voorkeur voor bepaalde volgordes, blijkt uit chipstudie

Elke dag vinden er in elke lichaamscel duizenden chemische reacties plaats die het DNA beschadigen. Meestal grijpen reparatiesystemen snel in, maar niet alle schade wordt hersteld. Wat overblijft, kan uitgroeien tot een blijvende mutatie: een permanente verandering in de genetische code. Zulke mutaties liggen aan de basis van ziektes en veroudering, maar zijn ook de motor achter evolutie. Tot nu toe was onduidelijk waarom bepaalde stukken DNA wél goed worden gerepareerd en andere niet.

Een chip vol beschadigd DNA

Om dat uit te zoeken, bouwde het team van onderzoeksleider Ariel Afek een chip met duizenden korte DNA-stukjes. Elk stukje bevatte precies dezelfde soort schade, maar met steeds een andere omliggende DNA-volgorde. Op die chip werden fluorescerend gelabelde reparatie-enzymen losgelaten; hoe sterker een enzym aan een stukje bond, hoe feller het oplichtte. Zo kon het team systematisch in kaart brengen welke sequenties de enzymen het liefst herkennen.

Daaruit bleek dat de geteste enzymen, een groep die bekendstaat als DNA-glycosylasen, extreem gevoelig zijn voor hun genetische omgeving. Zelfs bouwstenen vijf posities verderop in de DNA-streng beïnvloedden of een enzym de schade herkende. Eén van de enzymen bleek voorkeur te hebben voor volgordes die de DNA-streng op die plek extra smal maken. Samen met een team van de Rowan University in New Jersey voerden de onderzoekers een computersimulatie uit en ontdekten dat een aminozuur van het enzym wordt aangetrokken door de elektrische lading die bij zulke smalle plekken hoort. Dit soort inzicht in de vorm en structuur van eiwitten was mogelijk dankzij computersimulaties die atomen laten bewegen.

Sporen in evolutie en kanker

Vervolgens onderzocht het team of deze voorkeuren ook zichtbaar zijn in het menselijk genoom zelf. DNA lijkt op een wenteltrap, waarbij elke trede bestaat uit een paar letters die precies bij elkaar passen: A met T, C met G. Een veelvoorkomende vorm van schade ontstaat wanneer een C-letter wordt vervangen door een andere letter, waardoor die koppeling verstoord raakt. De onderzoekers verwachtten dat gebieden waar reparatie-enzymen goed werken, meer oorspronkelijke C's zouden behouden. Voor een van de enzymen klopte dat vermoeden inderdaad.

De onderzoekers vonden ook een verband tussen de voorkeuren van de enzymen en mutatiepatronen in menselijke tumoren. Mogelijk raken reparatie-enzymen in kankerpatiënten beschadigd, waardoor fouten zich opstapelen in gebieden die normaal beschermd zijn. Een andere verklaring is dat de enzymen zich in de loop van de evolutie juist hebben aangepast aan de kwetsbaarste plekken. Beide scenario's onderstrepen hoe belangrijk reparatiemechanismen zijn bij het ontstaan van kanker.

Nut voor gentherapie

Volgens Afek opent beter begrip van hoe reparatie-enzymen hun doelwit kiezen, de deur naar preciezere toepassingen. Dezelfde enzymen worden al gebruikt als gereedschap bij gen-editing. Met meer kennis over hun voorkeuren kunnen wetenschappers die technieken verfijnen, en mogelijk zelfs enzymen ontwerpen die beter tegen genetische schade beschermen. Omdat falende reparatiemechanismen een belangrijke oorzaak zijn van kanker, hoopt Afek dat dit onderzoek uiteindelijk bijdraagt aan gerichtere behandelingen.