Genetische chip: hoe een klein plaatje duizenden genen tegelijk uitleest
Een genetische chip — ook wel DNA-chip, gene chip of microarray genoemd — is geen computerchip die rekent, maar een klein plaatje glas, plastic of silicium waarmee laboratoria in één keer duizenden stukjes DNA tegelijk kunnen testen. Stel je een heel dicht bedrukt formulier voor: op een oppervlak zo klein als een postzegel zitten tienduizenden tot miljoenen microscopisch kleine vlekjes, elk met een ander stukje kunstmatig gemaakt DNA erop geplakt. Breng je een monster bloed of speeksel aan, dan hechten de DNA-stukjes uit dat monster zich precies aan de vlekjes waar ze genetisch bij passen. Een scanner leest af waar dat gebeurt, en zo weet een onderzoeker binnen enkele uren welke genen actief zijn of welke genetische varianten iemand met zich meedraagt.
Het scheelt enorm veel tijd vergeleken met genen één voor één natrekken. Vergelijk het met een huisarts die in plaats van duizend keer apart bloed te prikken, in één keer duizend sneltesten tegelijk kan afnemen. Genetische chips worden al sinds halverwege de jaren negentig gebruikt in laboratoria en liggen aan de basis van technieken die inmiddels heel gewoon zijn geworden: van de DNA-testen die mensen thuis via de post laten uitvoeren tot de test waarmee artsen bepalen of een borstkankerpatiënt baat heeft bij chemotherapie.
Wat is het precies?
Een genetische chip werkt met kant-en-klare DNA-'sondes': korte, kunstmatig gesynthetiseerde stukjes erfelijk materiaal met een bekende volgorde van de vier DNA-letters (A, C, T en G). Elke sonde zit vast op een eigen, vooraf bepaalde plek op de chip. In totaal kunnen dat honderdduizenden tot miljoenen verschillende sondes zijn, elk gekoppeld aan een specifiek gen of aan één bekend verschilpunt tussen mensen, een zogeheten SNP (single nucleotide polymorphism): één letter in het DNA die van persoon tot persoon kan verschillen.
Vervolgens wordt het te onderzoeken DNA of RNA (de 'werkkopie' van een gen) uit een bloed-, weefsel- of speekselmonster gehaald, in kleine stukjes geknipt en voorzien van een fluorescerend kleurstofje. Dat gelabelde materiaal wordt over de chip verdeeld. Omdat DNA-strengen alleen aan hun exacte spiegelbeeld plakken — A hoort bij T, C hoort bij G — hechten stukjes uit het monster zich alleen aan de sondes die er precies bij passen. Dat proces heet hybridisatie.
Daarna scant een laserapparaat de hele chip. Op plekken waar veel DNA is blijven plakken, licht het kleurstofje sterker op; waar niets is gebonden, blijft het donker. Software zet dat lichtpatroon om in een leesbare uitslag: welke genen in een cel actief waren, of welke genetische varianten in het monster aanwezig zijn. De chips zelf worden op verschillende manieren gemaakt — met fotolithografie, dezelfde techniek waarmee computerchips worden geëtst, met microscopisch kleine 'printers' die DNA op glas spuiten, of met piepkleine kraaltjes die elk een eigen soort sonde dragen.
Wat wil men ermee bereiken?
Het doel is simpel te omschrijven, ook al is de techniek complex: genetische informatie sneller, goedkoper en op grotere schaal beschikbaar maken. Vóór de komst van de chip moest een onderzoeker gen voor gen testen, wat weken kon duren. Met een chip gebeurt dat in één experiment, wat onderzoek naar ziekten en erfelijkheid enorm heeft versneld.
In de geneeskunde wil men chips vooral inzetten voor twee dingen. Ten eerste genexpressieprofilering: nagaan welke genen in een cel 'aan' of 'uit' staan, bijvoorbeeld om een tumor te typeren en te voorspellen hoe agressief die is. Ten tweede genotypering: checken welke bekende, vaak onschuldige DNA-varianten iemand heeft, wat iets kan zeggen over afkomst, aanleg voor bepaalde ziektes, of hoe iemand op een medicijn reageert. Dat laatste heet farmacogenomica en moet uiteindelijk leiden tot medicijndoseringen die per persoon zijn afgestemd.
Buiten de kliniek gebruiken onderzoekers chips voor grootschalige bevolkingsstudies die het DNA van tienduizenden tot honderdduizenden mensen vergelijken, op zoek naar genetische risicofactoren voor aandoeningen als diabetes, hart- en vaatziekten of Alzheimer. Ook in de landbouw worden chips gebruikt om gewassen en vee te selecteren op gewenste eigenschappen, zonder dat daarvoor het hele genoom hoeft te worden uitgelezen.
Voorbeelden uit de praktijk
Het Amerikaanse bedrijf Affymetrix bracht midden jaren negentig, met de zogeheten GeneChip, een van de eerste commerciële genetische chips op de markt en maakte de techniek toegankelijk voor onderzoekslaboratoria wereldwijd. Rond dezelfde tijd ontwikkelde bioloog Pat Brown aan Stanford University een goedkopere variant, de 'spotted microarray', waarbij DNA met een soort inktjetprinter op glazen plaatjes werd aangebracht.
Een van de bekendste medische toepassingen komt uit Nederland: MammaPrint, ontwikkeld door het Amsterdamse bedrijf Agendia op basis van onderzoek van Laura van 't Veer en collega's bij het Nederlands Kanker Instituut, gepubliceerd in het tijdschrift Nature in 2002. De test meet de activiteit van zeventig genen in tumorweefsel om te voorspellen of een borstkankerpatiënt een hoog of laag risico loopt op terugkeer van de ziekte, en dus of chemotherapie wel of niet zinvol is. In 2007 kreeg MammaPrint goedkeuring van de Amerikaanse toezichthouder FDA — destijds de eerste op microarray-technologie gebaseerde diagnostische test met die status.
Ook consumenten kregen met deze techniek te maken. Het Amerikaanse bedrijf 23andMe, opgericht in 2006, gebruikt een SNP-chip om uit een speekselmonster duizenden bekende DNA-varianten tegelijk af te lezen en zo rapporten over afkomst en gezondheidsaanleg te maken.
Op nog grotere schaal draait de UK Biobank, een Britse langetermijnstudie met gegevens van ongeveer een half miljoen deelnemers. Om de kosten behapbaar te houden, koos men bewust voor genetische chips in plaats van volledige DNA-sequencing, aangevuld met sequencing bij kleinere deelgroepen. Vergelijkbare, kleinere biobanken bestaan ook in Nederland, zoals Lifelines in Noord-Nederland, dat eveneens chiptechnologie gebruikt om erfelijke aanleg van deelnemers in kaart te brengen.
Hoe ver is de techniek?
De genetische chip is een volwassen, sinds de jaren negentig routinematig toegepaste technologie, geen prille doorbraak. Ziekenhuizen en laboratoria gebruiken chips dagelijks voor diagnostiek en onderzoek. Toch staat de techniek onder druk van een jongere concurrent: next-generation sequencing (NGS), waarbij niet alleen bekende plekken worden afgelezen maar het complete DNA letter voor letter wordt ontcijferd. Sinds de kosten van sequencing sinds ongeveer 2007 spectaculair zijn gedaald, verschuift veel onderzoek daarnaartoe, omdat sequencing ook onbekende of zeldzame mutaties kan opsporen die een chip per definitie mist — een chip vindt alleen wat hij vooraf is geprogrammeerd te zoeken.
Toch blijft de chip voorlopig relevant, juist omdat hij goedkoper en sneller is wanneer je van tevoren weet welke varianten je zoekt. Bij studies met honderdduizenden deelnemers, zoals de UK Biobank, is dat prijsverschil doorslaggevend. Een nieuwe ontwikkeling is de combinatie van chiptechnologie met CRISPR, het bekende gen-'knip- en plaktechniek'-gereedschap. Testmethodes als SHERLOCK en DETECTR, rond 2017-2018 gepubliceerd door onderzoeksgroepen verbonden aan het Broad Institute en UC Berkeley, gebruiken CRISPR-onderdelen om specifieke DNA- of RNA-fragmenten razendsnel op te sporen, en werden tijdens de coronapandemie experimenteel ingezet als snelle, draagbare testmethode. Deze technieken staan echter nog in de kinderschoenen vergeleken met gevestigde microarrays en worden nog niet op grote schaal klinisch toegepast.
Wie werken eraan?
De markt voor genetische chips en aanverwante sequencingtechnologie wordt gedomineerd door een klein aantal grote spelers. Illumina, gevestigd in San Diego, is wereldwijd marktleider in zowel chips als DNA-sequencing. Thermo Fisher Scientific nam in 2016 pionier Affymetrix over en zet die GeneChip-lijn voort. Agilent Technologies is een derde grote naam in dit veld.
Voor de Nederlandse context is Agendia een van de meest zichtbare spelers, met MammaPrint als vlaggenschipproduct, voortgekomen uit onderzoek van het Nederlands Kanker Instituut. Academische centra als het Erasmus MC en het Radboudumc gebruiken en ontwikkelen chiptechnologie voor eigen diagnostisch en genetisch onderzoek, terwijl bevolkingsstudies als Lifelines de techniek inzetten voor grootschalig gezondheidsonderzoek. Internationaal spelen instituten als het Amerikaanse Broad Institute en het Britse Wellcome Sanger Institute een grote rol in de doorontwikkeling van zowel chip- als sequencingtechnieken, doorgaans gefinancierd door overheidsinstanties zoals de Amerikaanse National Institutes of Health en, in Nederland, ZonMw.