Kankereiwit C/EBPγ maakt longtumorcellen agressiever én bestand tegen chemo

Onderzoekers van Kanazawa University hebben een eiwit geïdentificeerd dat een belangrijke rol speelt bij longadenocarcinoom, de meest voorkomende vorm van longkanker. Het eiwit, C/EBPγ genaamd, zorgt er niet alleen voor dat kankercellen beweeglijker en agressiever worden, maar verbetert ook hun vermogen om DNA-schade te herstellen. Die combinatie kan verklaren waarom bepaalde tumoren minder goed reageren op chemotherapie. De bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift Cell Death Discovery.

Cellen die van vorm veranderen

Kankercellen kunnen tijdens de ziekte van vorm en gedrag veranderen. Bij een proces dat epitheel-mesenchymale transitie heet, verliezen cellen hun vaste positie in weefsel en worden ze los en beweeglijk, vergelijkbaar met cellen die zich door het lichaam kunnen verplaatsen. Dit proces hangt nauw samen met uitzaaiing en met resistentie tegen behandeling. De onderzoekers zochten naar eiwitten die dit proces aansturen door te kijken naar veranderingen in het epigenoom, het geheel van chemische aanpassingen aan DNA die bepalen welke genen actief zijn. Daarbij viel het eiwit C/EBPγ op als kandidaat.

In laboratoriumexperimenten bleek dat longkankercellen waarin C/EBPγ werd ingebracht, duidelijk veranderden: ze kregen een langgerekte vorm, verloren het eiwit E-cadherine dat cellen normaal aan elkaar plakt, en gingen sneller bewegen. Werd C/EBPγ juist weggehaald uit de cellen, dan bleef deze verandering grotendeels uit. Opvallend is dat het eiwit deze rol niet vervult door zelf aan DNA te binden, zoals de meeste vergelijkbare eiwitten doen, maar via een deel van het molecuul dat het zogeheten leucinerits-domein wordt genoemd. Daarmee koppelt het zich aan andere eiwitten, waaronder C/EBPβ, dat normaal juist als rem op deze celverandering fungeert.

Ook een rol bij DNA-herstel

Naast deze rol bij celverandering ontdekten de onderzoekers een tweede, onafhankelijke functie van C/EBPγ: het eiwit helpt bij DNA-reparatie. Het bindt aan de eiwitten XRCC5 en XRCC6, twee kernonderdelen van een herstelroute die dubbele DNA-strengbreuken dichtplakt. Cellen met C/EBPγ herstelden DNA-schade sneller en efficiënter na blootstelling aan het chemotherapiemiddel etoposide, en vertoonden minder schadesporen.

Gevolgen voor behandeling

Dit dubbele effect vertaalde zich direct naar de praktijk: longkankercellen met C/EBPγ overleefden chemotherapie aanzienlijk beter dan cellen zonder het eiwit. Ook in proeven met muizen bleven tumoren met C/EBPγ minder gevoelig voor etoposide, terwijl het uitschakelen van het leucinerits-domein die bescherming weer ongedaan maakte. Volgens de onderzoekers fungeert C/EBPγ als een soort schakelstation dat twee eigenschappen van agressieve kanker met elkaar verbindt. Ze denken dat het gericht blokkeren van dit eiwit, of van de eiwit-eiwit-interacties die het aangaat, een nieuwe manier kan zijn om chemotherapie effectiever te maken en resistentie bij longkanker te doorbreken.