Epitheel-mesenchymale transitie: hoe cellen leren loslaten
Stel je een bakstenen muur voor. Elke baksteen zit stevig vast aan de bakstenen ernaast, in een strak patroon, en samen vormen ze een stevige, onbeweeglijke wand. Zo gedragen zich epitheelcellen: de cellen die de huid, de darmwand en de binnenkant van longen en bloedvaten bekleden. Ze zitten muurvast aan hun buren, hebben een duidelijke boven- en onderkant, en blijven keurig op hun plek.
Epitheel-mesenchymale transitie, afgekort tot EMT, is het proces waarbij zo'n "baksteencel" zich losmaakt uit de muur en verandert in iets dat meer lijkt op een los rondkruipend werkmannetje: een mesenchymale cel. Die cel verliest zijn vaste contacten met buurcellen, verandert van vorm en wordt beweeglijk. Dit klinkt als een detail uit de celbiologie, maar het is precies dit proces dat een tumor helpt uitzaaien, dat een wond helpt genezen, en dat littekenweefsel in longen of nieren kan laten woekeren. Vandaar dat EMT al decennia een van de meest onderzochte processen in de kankerbiologie is.
Wat is het precies?
EMT is geen aan-of-uitschakelaar, maar een reeks stapsgewijze veranderingen in een cel. Het begint meestal met een signaal van buitenaf: een groeifactor of een ontstekingssignaal dat op de celwand aanklopt. Het bekendste en krachtigste signaal komt van een eiwit genaamd TGF-bèta (transforming growth factor bèta), dat van nature een rol speelt bij wondherstel en weefselontwikkeling.
Binnen in de cel activeert dit signaal een groepje "meestergenen", transcriptiefactoren genoemd, met namen als Snail, Slug, ZEB1, ZEB2 en Twist. Transcriptiefactoren zijn eiwitten die andere genen aan- of uitzetten. Deze specifieke groep doet twee dingen tegelijk: ze zetten het gen voor E-cadherine uit, het "klittenband"-eiwit waarmee epitheelcellen aan elkaar vastzitten, en ze zetten genen aan voor eiwitten als N-cadherine en vimentine, die juist bijdragen aan beweeglijkheid.
Het resultaat is een cel die haar vaste positie in het weefsel loslaat, van vorm verandert (van blokvormig naar spoelvormig), en zich actief kan verplaatsen. Belangrijk is dat onderzoekers de laatste jaren beseffen dat dit vaak geen volledige omschakeling is: veel cellen belanden in een tussenvorm, een "hybride" of gedeeltelijke EMT-status, met zowel epitheliale als mesenchymale kenmerken tegelijk. Die tussenvormen blijken juist extra gevaarlijk te zijn bij kanker, omdat ze zowel kunnen bewegen als zich weer kunnen hechten op een nieuwe plek.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoek naar EMT wordt niet gedaan om het proces op te wekken, maar om het te begrijpen en waar nodig te blokkeren of te sturen. Er zijn drie hoofdredenen waarom dit veld bestaat.
Ten eerste is EMT essentieel tijdens de embryonale ontwikkeling: zonder dit proces zouden cellen tijdens de vroege embryogroei nooit kunnen migreren om organen, zenuwweefsel en bloedvaten op de juiste plek te vormen. Dit fundamentele begrip helpt bij ontwikkelingsbiologie en regeneratieve geneeskunde.
Ten tweede speelt een vergelijkbaar proces een rol bij wondgenezing en bij fibrose: de vorming van littekenweefsel in organen zoals longen, nieren en lever. Bij fibrose blijven cellen te lang of te intensief in een mesenchymale, collageenproducerende toestand, waardoor gezond weefsel geleidelijk verstijft en zijn functie verliest. Het doel hier is om medicijnen te ontwikkelen die deze overdreven littekenvorming afremmen.
Ten derde, en misschien wel het meest onderzocht, is de rol van EMT bij kanker. Een tumor die op zijn oorspronkelijke plek blijft, is meestal goed te behandelen met chirurgie. Gevaarlijk wordt het pas wanneer tumorcellen EMT ondergaan, zich losmaken van de tumor, de bloedbaan binnendringen en elders in het lichaam uitzaaiingen vormen. Uitzaaiingen zijn verantwoordelijk voor het merendeel van de sterfte door kanker. Als onderzoekers de moleculaire schakelaars van EMT kunnen blokkeren, is de hoop dat uitzaaiing vertraagd of voorkomen kan worden.
Voorbeelden uit de praktijk
De term epitheel-mesenchymale transitie werd in de jaren tachtig geïntroduceerd door de embryologe Elizabeth Hay van Harvard University, die het proces voor het eerst systematisch beschreef tijdens vroege embryonale ontwikkeling.
Een belangrijke doorbraak voor het kankeronderzoek kwam in 2004, toen de groep van bioloog Robert Weinberg (Whitehead Institute, Massachusetts Institute of Technology) in het tijdschrift Cell liet zien dat het eiwit Twist in muismodellen van borstkanker rechtstreeks uitzaaiing kon veroorzaken door EMT te activeren. Dit was een van de eerste concrete bewijzen dat EMT niet alleen een laboratoriumcuriositeit was, maar een echte motor achter metastase.
In 2009 publiceerden Raghu Kalluri en Robert Weinberg in het Journal of Clinical Investigation een invloedrijk overzichtsartikel waarin ze EMT indeelden in drie typen: type 1 (embryonale ontwikkeling), type 2 (wondgenezing en fibrose) en type 3 (kanker). Deze indeling wordt tot op de dag van vandaag gebruikt als standaardkader in het veld.
Op het gebied van fibrose leidde onderzoek naar verwante signaalroutes tot de goedkeuring van de medicijnen pirfenidon en nintedanib in 2014 door de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA, voor de behandeling van idiopathische longfibrose. Nintedanib, ontwikkeld door Boehringer Ingelheim, remt groeifactorreceptoren die betrokken zijn bij de fibrotische, EMT-achtige processen in longweefsel.
Meer recent hebben onderzoeksgroepen, waaronder die van biofysici Mohit Kumar Jolly en Herbert Levine, met behulp van wiskundige modellen en single-cell sequencing (een techniek waarmee de genactiviteit van individuele cellen apart gemeten wordt) de eerdergenoemde hybride EMT-toestanden in kaart gebracht. Dit werk helpt verklaren waarom sommige tumorcellen in het bloed, de zogeheten circulerende tumorcellen, zowel epitheliale als mesenchymale eigenschappen combineren en daardoor bijzonder goed in staat zijn om uit te zaaien.
Hoe ver is de techniek?
Het is belangrijk om een misverstand weg te nemen: EMT is geen technologie die "af" moet worden, maar een natuurlijk celbiologisch proces. Wat wel in ontwikkeling is, zijn diagnostische toepassingen en medicijnen die op EMT inspelen.
Op het gebied van fundamenteel onderzoek is er de afgelopen twintig jaar enorme vooruitgang geboekt: de belangrijkste moleculaire spelers zijn goed in kaart gebracht, en met single-cell technieken kunnen onderzoekers nu per individuele cel volgen waar die zich bevindt op het spectrum tussen epitheliaal en mesenchymaal.
Op het gebied van medicijnontwikkeling is de vooruitgang trager en moeizamer. TGF-bèta-remmers, zoals het middel galunisertib van farmaceut Eli Lilly, zijn getest in klinische studies bij verschillende kankertypen, maar de ontwikkeling verloopt lastig. Dat komt doordat TGF-bèta een dubbele rol speelt: in vroege stadia van kanker onderdrukt het juist tumorgroei, terwijl het in latere stadia uitzaaiing bevordert. Een medicijn dat dit signaal blokkeert, kan dus averechts werken afhankelijk van het tumorstadium. Tot nu toe is er geen op de markt gebracht medicijn dat specifiek en uitsluitend EMT bij kanker blokkeert.
Ook als diagnostisch hulpmiddel wordt EMT onderzocht: door in bloed te zoeken naar circulerende tumorcellen met mesenchymale kenmerken, hopen artsen in de toekomst vroegtijdig te kunnen inschatten hoe agressief een tumor is. Dit wordt wel "liquid biopsy" genoemd, een vloeibare biopsie via een simpele bloedafname in plaats van weefselchirurgie, maar het is nog vooral onderzoeksmateriaal en nog beperkt in de reguliere kliniek toegepast.
Wie werken eraan?
Het onderzoeksveld is sterk internationaal verspreid over universiteiten, kankerinstituten en farmaceutische bedrijven.
In de Verenigde Staten zijn het Whitehead Institute en het Massachusetts Institute of Technology, met de groep van Robert Weinberg, van oudsher toonaangevend in het koppelen van EMT aan kankermetastase. Het MD Anderson Cancer Center in Houston, waar Raghu Kalluri werkzaam is, doet uitgebreid onderzoek naar EMT bij zowel kanker als nierfibrose. Ook het Massachusetts General Hospital, met onderzoek naar circulerende tumorcellen, draagt bij aan dit veld.
In Nederland is het Hubrecht Institute in Utrecht een belangrijke speler op het gebied van ontwikkelingsbiologie en orgaanachtige weefselkweken (organoïden), technieken die ook worden gebruikt om EMT-achtige processen in het laboratorium na te bootsen. Het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam en Radboudumc in Nijmegen doen onderzoek naar celmigratie en invasie bij kanker, nauw verwant aan EMT-onderzoek.
Op farmaceutisch gebied zijn onder meer Boehringer Ingelheim (nintedanib voor longfibrose) en Eli Lilly (TGF-bèta-remmers in oncologische studies) actief betrokken bij het vertalen van EMT-kennis naar behandelingen. Daarnaast financieren grote kankerorganisaties zoals het Amerikaanse National Cancer Institute en Cancer Research UK doorlopend fundamenteel onderzoek naar dit proces.