Biotech & leven › CRISPR & genbewerking
Mini-tumoren in het lab tonen zwakke plekken in kanker die cellijnen missen
Onderzoekers hebben bijna 150 genoombrede gentests uitgevoerd op kunstmatig gekweekte mini-tumoren, gemaakt van echt patiëntmateriaal. Deze zogeheten organoïden en sferoïden blijken tumoren veel beter na te bootsen dan de decennia oude kankercellijnen die labs wereldwijd gebruiken. De nieuwe data breidt de invloedrijke Cancer Dependency Map uit met kwetsbaarheden die tot nu toe onzichtbaar bleven.
Voor de meeste kankerpatiënten bestaat er nog geen behandeling die precies is afgestemd op de genetische fouten in hun tumor. Om dat te veranderen, bouwden onderzoekers van het Broad Institute in de Verenigde Staten al jaren aan de Cancer Dependency Map, kortweg DepMap: een enorme database met zwakke plekken van kanker, ontdekt door duizenden genen één voor één uit te schakelen in meer dan 1.300 kankercellijnen. Die cellijnen zijn cellen die decennia geleden uit tumoren zijn gehaald en sindsdien in platte kweekbakjes worden vermeerderd.
Dat systeem heeft een probleem. Veel zeldzamere vormen van kanker zijn in die verzameling cellijnen nauwelijks vertegenwoordigd. Bovendien veranderen cellen na jarenlang kweken in een plat laagje met voedingsvloeistof: ze verliezen kenmerken van de oorspronkelijke tumor. Dat vertekent de uitkomsten van experimenten.
Van plat kweekbakje naar mini-tumor
Om dat te ondervangen, ontwikkelden de onderzoekers 314 driedimensionale modellen: 237 organoïden van darm-, borst-, prostaat- en andere buiktumoren, en 77 sferoïden van hersentumoren. Beide typen worden gekweekt in een gel of vloeistof die de omgeving in het lichaam beter nabootst dan een plat kweekbakje. Op al deze modellen voerden de wetenschappers CRISPR-technologie in, waarmee ze in 147 modellen stuk voor stuk genen konden uitschakelen om te zien welke daarvan onmisbaar zijn voor de kankercel om te overleven.
Met een techniek genaamd Celligner vergeleken de onderzoekers vervolgens de genactiviteit van hun modellen met die van duizenden echte tumoren uit patiëntendatabanken. Het verschil was groot. Bij hersentumoren kwam de genactiviteit van de nieuwe sferoïde-modellen in 93 procent van de gevallen overeen met echte tumoren, tegen slechts 11 procent bij klassieke kankercellijnen. Bij slokdarm- en maagtumoren was dat verschil 83 tegen 24 procent. Een kwart van de traditionele cellijnen bleek zo veranderd te zijn tijdens het kweken dat ze nauwelijks nog op enige tumor leken.
Nieuwe doelwitten voor medicijnen
De nieuwe modellen brachten ook mutaties aan het licht die in de oude cellijnen ontbraken, zoals veranderingen in het gen NRAS bij darmkanker en in ESR1 bij borstkanker. Ook agressieve, uitgezaaide vormen van prostaatkanker waren voor het eerst goed vertegenwoordigd. Doordat deze mutaties eerder onzichtbaar waren voor onderzoekers, misten ze ook de bijbehorende zwakke plekken die met gerichte medicijnen aan te pakken zijn.
Alle data, van genetische profielen tot de resultaten van de gentests, zijn nu vrij toegankelijk via het DepMap-portaal. Onderzoekers over de hele wereld kunnen de gegevens gebruiken om nieuwe aangrijpingspunten voor kankermedicijnen te vinden, met name voor tumortypen die tot nu toe onderbelicht bleven in laboratoriumonderzoek.
Achtergrond & begrippen
Wat betekent dit voor de toekomst? Door tumoren in het lab realistischer na te bootsen, vinden onderzoekers zwakke plekken in kankersoorten die eerder over het hoofd werden gezien. Dat kan de ontwikkeling van gerichte medicijnen versnellen, vooral voor patiënten met zeldzamere of tot nu toe onderbelichte tumorvarianten. Op termijn kan dit soort onderzoek de weg vrijmaken voor behandelingen die beter aansluiten op de specifieke genetische fouten in de tumor van een individuele patiënt.
- Organoïde
- Een miniatuurversie van een orgaan of tumor, gekweekt in het lab uit patiëntcellen, die de driedimensionale structuur en veel eigenschappen van het origineel nabootst.
- Sferoïde
- Een bolvormig clustertje van cellen dat in het lab wordt gekweekt en vaak wordt gebruikt om tumoren, met name hersentumoren, natuurgetrouwer na te bootsen dan een plat kweekbakje.
- Genafhankelijkheid
- De mate waarin een kankercel afhankelijk is van een specifiek gen om te kunnen overleven; het uitschakelen van zo'n gen kan de kankercel doden zonder gezonde cellen te schaden.
- CRISPR-screening
- Een labtechniek waarbij met CRISPR-technologie duizenden genen één voor één worden uitgeschakeld om te ontdekken welke genen essentieel zijn voor het overleven van een cel.
- Kankercellijn
- Een verzameling identieke kankercellen die oorspronkelijk uit een tumor is gehaald en die in het lab eindeloos kan worden vermeerderd voor onderzoek.
Bronnen
Dit artikel is met behulp van AI geschreven op basis van bovenstaande bronnen en is geen letterlijke vertaling. Zo werkt onze redactie.
