Organoïde: een mini-orgaan uit het lab
Een organoïde is een piepklein, kunstmatig gekweekt hoopje weefsel dat de bouw en werking van een echt orgaan nabootst. Het wordt niet gemaakt met een 3D-printer of uit plastic, maar groeit uit levende cellen in een schaaltje in het laboratorium. Denk aan een maquette van een stad: veel kleiner dan de werkelijkheid, maar met echte straten, gebouwen en verkeer dat op schaal functioneert. Een organoïde is zo'n maquette, maar dan van bijvoorbeeld een stukje darm, lever of brein, opgebouwd uit echte menselijke cellen die zichzelf organiseren tot een mini-versie van het orgaan.
Onderzoekers gebruiken organoïden om ziekten te bestuderen, medicijnen te testen en te begrijpen hoe organen zich ontwikkelen, zonder dat daarvoor altijd proefdieren of patiënten nodig zijn. Een organoïde van de darm van een specifieke patiënt kan bijvoorbeeld laten zien of een bepaald medicijn bij die persoon zal werken, nog voordat die persoon het middel zelf heeft geslikt. Het is dus een soort testbankje van menselijk weefsel: klein, gecontroleerd, en toch verrassend realistisch.
Wat is het precies?
De basis van elke organoïde is een stamcel: een cel die zich nog kan ontwikkelen tot verschillende gespecialiseerde celtypen. Onderzoekers gebruiken hiervoor meestal twee soorten. De eerste zijn volwassen stamcellen, gehaald uit een klein stukje weefsel (een biopsie) van bijvoorbeeld de darm. De tweede zijn zogeheten geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen): huid- of bloedcellen die in het lab worden 'teruggeprogrammeerd' naar een soort oer-toestand, waarna ze weer kunnen uitgroeien tot bijna elk celtype in het lichaam.
Deze stamcellen worden in een gel gestopt die de omgeving van echt lichaamsweefsel nabootst, samen met groeifactoren: eiwitten die cellen het signaal geven om te delen en zich te specialiseren. Wat daarna gebeurt is het meest opmerkelijke: de cellen organiseren zichzelf, zonder dat een mens ze precies vertelt waar ze heen moeten. Ze delen, bewegen en rangschikken zich tot een driedimensionale structuur die de architectuur van het echte orgaan weerspiegelt, compleet met meerdere celtypen op de juiste plek.
Zo'n organoïde blijft klein, meestal van een fractie van een millimeter tot enkele millimeters, ongeveer de grootte van een rijstkorrel. Het is dus geen compleet orgaan: er zitten geen bloedvaten in, geen zenuwverbindingen naar de rest van het lichaam en geen afweercellen. Toch vertonen organoïden vaak wel echte functies. Een darmorganoïde neemt voedingsstoffen op en maakt slijm aan, en een breinorganoïde laat elektrische signalen zien tussen zenuwcellen, vergelijkbaar met communicatie in een echt brein.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer is dat bestaande onderzoeksmodellen tekortschieten. Proefdieren, vooral muizen, verschillen op celniveau behoorlijk van mensen, waardoor resultaten uit dierstudies niet altijd te vertalen zijn naar de kliniek. Organoïden zijn opgebouwd uit menselijke cellen en zouden daardoor betrouwbaardere voorspellingen kunnen geven over hoe een ziekte of medicijn bij mensen uitpakt.
Een tweede doel is gepersonaliseerde geneeskunde: door organoïden te maken uit de cellen van één specifieke patiënt, kunnen artsen in theorie testen welk medicijn voor die persoon het beste werkt, voordat de behandeling daadwerkelijk wordt gestart. Dit is vooral waardevol bij zeldzame aandoeningen of specifieke genetische varianten, waarvoor grootschalige klinische trials nauwelijks haalbaar zijn.
Daarnaast biedt de techniek een venster op menselijke ontwikkeling en ziekteprocessen die anders moeilijk te bestuderen zijn, zoals de vroege ontwikkeling van de hersenen of hoe een virus een orgaan infecteert. Op de langere termijn hopen sommige onderzoekers dat organoïde-achtige technieken ooit kunnen bijdragen aan regeneratieve geneeskunde, zoals het kweken van weefsel voor transplantatie, al staat dat toepassingsgebied nog in de kinderschoenen.
Voorbeelden uit de praktijk
De grondlegger van de moderne organoïde-technologie is de Nederlandse onderzoeker Hans Clevers, die in 2009 vanuit het Hubrecht Institute in Utrecht liet zien dat een enkele volwassen darmstamcel kon uitgroeien tot een mini-darmstructuur. Dit werk, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, vormt de basis van vrijwel alle latere organoïde-onderzoeken.
Een van de meest concrete klinische toepassingen komt uit Nederland en betreft taaislijmziekte (cystic fibrosis). Onderzoekers van het UMC Utrecht en het bedrijf HUB Organoids kweken rectale organoïden uit cellen van individuele patiënten en testen daarop of zogeheten CFTR-modulatoren, medicijnen die het onderliggende eiwitdefect corrigeren, aanslaan. Zorginstituut Nederland gebruikte deze organoïde-test in 2021 als onderbouwing om vergoeding van zo'n medicijn te beoordelen bij patiënten met een zeldzame genvariant, omdat een reguliere klinische trial voor zo'n kleine groep niet uitvoerbaar was.
In 2013 kweekte Madeline Lancaster, destijds werkzaam in het lab van Jürgen Knoblich aan het IMBA-instituut in Wenen, de eerste zogeheten cerebrale organoïden: kleine structuren die de vroege ontwikkeling van het menselijk brein nabootsen. Dit werk werd in 2016 gebruikt om te tonen hoe het zikavirus microcefalie (een te klein hoofd bij baby's) kan veroorzaken, door aan te tonen dat het virus de groei van hersenweefsel in de organoïden verstoorde.
Tijdens de coronapandemie gebruikten verschillende laboratoria, waaronder het team van Hans Clevers, long- en darmorganoïden om te bestuderen hoe het SARS-CoV-2-virus menselijke cellen infecteert. Dit onderzoek uit 2020 hielp verklaren waarom veel covid-patiënten ook maag- en darmklachten hadden.
Ook in de oncologie wordt de techniek toegepast: het Prinses Máxima Centrum in Utrecht bouwt biobanken van tumororganoïden van kinderen met kanker, om per patiënt te kunnen testen welke chemotherapie het meest effectief is voordat de behandeling start.
Hoe ver is de techniek?
Organoïden zijn inmiddels een gevestigd onderzoeksinstrument, wereldwijd gebruikt in duizenden laboratoria. Toch is de stap naar directe klinische toepassing, zoals bij de taaislijmziekte-test, nog eerder de uitzondering dan de regel. De meeste toepassingen bevinden zich in de onderzoeksfase.
Een belangrijke technische beperking is de afwezigheid van bloedvaten. Zonder eigen bloedvoorziening kunnen voedingsstoffen en zuurstof alleen via diffusie de organoïde bereiken, waardoor de kern van grotere organoïden zuurstofarm raakt en cellen daar afsterven. Dit begrenst de maximale grootte tot enkele millimeters. Onderzoekers experimenteren met het toevoegen van bloedvatcellen om zogeheten gevasculariseerde organoïden te maken, maar dit staat nog vroeg in de ontwikkeling.
Een tweede knelpunt is reproduceerbaarheid: organoïden gekweekt in verschillende laboratoria, of zelfs in verschillende kweekbeurten binnen hetzelfde lab, kunnen behoorlijk van elkaar verschillen in grootte, celsamenstelling en functie. Bovendien lijken veel organoïden qua ontwikkelingsstadium meer op foetaal dan op volwassen weefsel, wat vergelijkingen met de praktijk compliceert. Ook ontbreken vaak afweercellen en zenuwverbindingen met de rest van het lichaam, waardoor organoïden een vereenvoudigd beeld geven van hoe een orgaan zich in een compleet organisme gedraagt.
Bij breinorganoïden speelt bovendien een ethische discussie: als deze structuren elektrische activiteit tussen zenuwcellen vertonen, hoe ver mag die ontwikkeling dan gaan? De huidige wetenschappelijke consensus is dat breinorganoïden nog ver verwijderd zijn van iets dat op bewustzijn zou kunnen wijzen, maar onderzoekers en ethici volgen deze ontwikkeling nauwlettend, onder meer via richtlijnen van internationale wetenschappelijke organisaties.
Wie werken eraan?
Nederland speelt een vooraanstaande rol in dit vakgebied. Het Hubrecht Institute in Utrecht, waar Hans Clevers de basistechniek ontwikkelde, blijft een belangrijk centrum voor fundamenteel organoïde-onderzoek. Het spin-off bedrijf HUB Organoids, ontstaan vanuit dat werk, commercialiseert organoïde-technologie en beheert biobanken voor onderzoek en diagnostiek. Ook het Prinses Máxima Centrum en het UMC Utrecht passen de techniek toe in respectievelijk kinderoncologie en taaislijmziekte-onderzoek.
Internationaal is het IMBA (Institute of Molecular Biotechnology) in Wenen, met onderzoeker Jürgen Knoblich, een centrum voor breinorganoïde-onderzoek. Madeline Lancaster zet dat werk voort bij het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, Verenigd Koninkrijk. In Japan legde onderzoeker Yoshiki Sasai bij het RIKEN-instituut al vroeg de basis voor zelforganiserend neuraal weefsel in het lab.
Daarnaast zijn diverse biotechbedrijven actief in het commercialiseren van kweekmaterialen, celllijnen en diensten rond organoïden, zoals het Canadese STEMCELL Technologies. Grote academische centra in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Japan en Oostenrijk investeren eveneens fors in dit onderzoeksveld, vaak met steun van nationale gezondheidsinstituten zoals de Amerikaanse National Institutes of Health.