Moleculaire dynamica: computersimulaties die atomen laten bewegen
Moleculaire dynamica is een methode waarmee onderzoekers op de computer berekenen hoe atomen en moleculen zich door de tijd heen bewegen. In plaats van iets in een laboratorium te bekijken door een microscoop, laat je een computer uitrekenen welke krachten atomen op elkaar uitoefenen en hoe ze daardoor van positie veranderen, stap voor stap, duizenden tot miljarden keren achter elkaar. Het resultaat is een soort film op atomair niveau: je ziet een eiwit vouwen, een medicijnmolecuul zich vastklikken aan een target, of materiaal scheuren onder spanning.
Een handige vergelijking is een weersvoorspelling. Meteorologen berekenen op basis van natuurkundige wetten hoe luchtdeeltjes, temperatuur en vocht zich door de tijd ontwikkelen, en zetten dat om in een animatie van het weer over de komende dagen. Moleculaire dynamica doet in wezen hetzelfde, maar dan met atomen in plaats van luchtmassa's, en met tijdstappen die miljoenen keren korter zijn dan een seconde. Zo kunnen wetenschappers processen bestuderen die te snel of te klein zijn om direct te fotograferen, zoals de trilling van een eiwit of de eerste milliseconden waarin een virusdeeltje een celwand nadert.
Wat is het precies?
Een moleculaire-dynamicasimulatie begint met een startstructuur: de driedimensionale positie van elk atoom in een molecuul. Die structuur komt meestal uit experimentele technieken zoals röntgenkristallografie of cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM), waarbij de vorm van een eiwit of ander molecuul in het echt is gemeten.
Vervolgens heeft de computer een zogeheten krachtveld nodig: een wiskundige beschrijving van de krachten tussen atomen. Denk aan de aantrekking en afstoting tussen geladen deeltjes (elektrostatische krachten), de zwakke Van der Waals-krachten, en de "veerkracht" van chemische bindingen die atomen bij elkaar houden. Een krachtveld is altijd een benadering; de werkelijke kwantummechanica achter chemische bindingen is te complex om voor grote moleculen exact door te rekenen.
Met dat krachtveld berekent de computer voor elk atoom de resulterende kracht, en past daarna de bewegingswetten van Newton toe: kracht bepaalt versnelling, versnelling bepaalt de nieuwe snelheid en positie na een piepklein tijdstapje, meestal in de orde van femtoseconden (een miljoenste van een miljardste seconde). Die berekening wordt vervolgens herhaald voor het volgende tijdstapje, en dat weer, tientallen tot honderden miljoenen keren.
Het resultaat heet een trajectorie: een reeks momentopnamen die samen laten zien hoe het molecuul zich over tijd gedraagt. Omdat elk atoom met vrijwel elk ander atoom in het systeem interageert, groeit het rekenwerk snel met het aantal atomen. Grotere systemen en langere simulatietijden vragen daarom om supercomputers of gespecialiseerde hardware.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste doel is inzicht krijgen in processen die zich afspelen op een schaal die experimenteel nauwelijks toegankelijk is. Hoe vouwt een eiwit zich in enkele microseconden tot zijn functionele vorm? Hoe verandert een enzym van vorm op het moment dat het een reactie versnelt? Dat soort dynamisch gedrag is met een microscoop of röntgenopname vaak niet direct te zien, omdat die technieken vooral een statisch of gemiddeld beeld opleveren.
In de farmaceutische sector wordt moleculaire dynamica gebruikt om te voorspellen hoe goed een kandidaat-medicijn aan een doeleiwit bindt, nog voordat het in een laboratorium wordt getest. Dat kan de zoektocht naar nieuwe medicijnen versnellen en goedkoper maken, al vervangt het de uiteindelijke experimentele validatie niet.
In de materiaalkunde helpen dit soort simulaties om bijvoorbeeld batterijmaterialen, katalysatoren of nieuwe legeringen te ontwerpen zonder dat elke variant eerst fysiek gemaakt hoeft te worden. En in de fundamentele natuurkunde en scheikunde dient moleculaire dynamica als toetssteen voor theorieën over fasovergangen, chemische reacties en de eigenschappen van vloeistoffen en vaste stoffen.
Voorbeelden uit de praktijk
GROMACS is een van de meest gebruikte simulatieprogramma's ter wereld en heeft een Nederlandse oorsprong: het werd vanaf begin jaren negentig ontwikkeld aan de Rijksuniversiteit Groningen, mede door hoogleraar Herman Berendsen. Het programma wordt inmiddels wereldwijd gebruikt in duizenden onderzoeksgroepen.
In 2013 publiceerde een onderzoeksgroep onder leiding van Klaus Schulten van de University of Illinois Urbana-Champaign in het tijdschrift Nature een simulatie van het volledige capside (de eiwitschil) van het hiv-virus, bestaande uit ongeveer 64 miljoen atomen. Met de software NAMD en de supercomputer Blue Waters werd berekend hoe deze enorme structuur zich gedraagt, wat destijds een van de grootste biomoleculaire simulaties ooit was.
Tijdens de coronapandemie zette het project Folding@home, opgezet door onderzoekers van Stanford University, vrijwilligers over de hele wereld in om met de rekenkracht van hun thuiscomputers simulaties te draaien van het spike-eiwit van SARS-CoV-2. In maart 2020 bereikte het project naar eigen zeggen een gecombineerde rekenkracht die groter was dan die van de gezamenlijke snelste supercomputers ter wereld op dat moment.
Het bedrijf D.E. Shaw Research bouwde een gespecialiseerde supercomputer genaamd Anton, uitsluitend ontworpen voor moleculaire-dynamicaberekeningen. Daarmee simuleerden onderzoekers, gepubliceerd in 2011 in Science onder leiding van Kresten Lindorff-Larsen, het vouwproces van twaalf kleine eiwitten over virtuele tijdschalen tot in de milliseconden, destijds een opmerkelijke doorbraak in simulatieduur.
Het Amerikaanse bedrijf Schrödinger, Inc. maakt commerciële software die moleculaire dynamica combineert met andere rekenmethoden voor het ontwerpen van medicijnen en materialen. Het bedrijf ging in 2020 naar de beurs op de Nasdaq en werkt samen met een groot aantal farmaceutische bedrijven.
Hoe ver is de techniek?
De basis van moleculaire dynamica is niet nieuw: de eerste simulatie van een eiwit dateert al uit 1977, toen onderzoekers McCammon, Gelin en Karplus het kleine eiwit BPTI simuleerden over slechts enkele picoseconden. Sindsdien is de haalbare schaal enorm gegroeid, dankzij snellere processoren, grafische kaarten (GPU's) die veel berekeningen tegelijk kunnen uitvoeren, gespecialiseerde hardware zoals Anton, en slimmere algoritmes.
Toch blijft er een fundamentele beperking: de nauwkeurigheid van de gebruikte krachtvelden. Omdat deze benaderingen zijn van de werkelijke kwantummechanica, kunnen ze voor sommige situaties, zoals ongewone materialen of overgangstoestanden tijdens een chemische reactie, onnauwkeurige uitkomsten geven. Er is altijd een afweging tussen de grootte van het systeem, de gesimuleerde tijdsduur en de nauwkeurigheid van de berekening.
Een groeiend deel van het onderzoek richt zich daarom op het combineren van moleculaire dynamica met machine learning. Zogeheten machine-learned potentials worden getraind op nauwkeurige kwantummechanische data en kunnen daarna sneller en preciezer krachten voorspellen dan traditionele krachtvelden. Ook AlphaFold, het door DeepMind ontwikkelde AI-systeem dat sinds 2020 opvallend goede voorspellingen doet van de driedimensionale vorm van eiwitten, is hier nauw mee verbonden. AlphaFold voorspelt echter vooral een statische, meest waarschijnlijke structuur, terwijl moleculaire dynamica juist laat zien hoe een molecuul beweegt en verandert over tijd; de twee technieken vullen elkaar aan in plaats van elkaar te vervangen.
Moleculaire dynamica is dus geen "opgeloste" technologie maar een veld dat jaar na jaar geleidelijk vooruitgang boekt in schaal, snelheid en nauwkeurigheid, zonder dat er één doorbraak is die alle beperkingen wegneemt.
Wie werken eraan?
Aan universiteiten wereldwijd zijn talrijke groepen actief. De Theoretical and Computational Biophysics Group van de University of Illinois Urbana-Champaign, ooit opgericht door Klaus Schulten, geldt als een van de pioniers en zet het werk na zijn overlijden in 2016 voort. Stanford University is de bakermat van Folding@home. De Rijksuniversiteit Groningen speelt van oudsher een belangrijke rol via de ontwikkeling van GROMACS en blijft actief in de computationele biofysica.
Op het snijvlak van wetenschap en bedrijfsleven is D.E. Shaw Research, opgericht en gefinancierd door hedgefondsoprichter David E. Shaw, gespecialiseerd in geavanceerde MD-hardware en -software. Schrödinger, Inc. richt zich op commerciële toepassingen in geneesmiddelenontwikkeling. Google DeepMind investeert zwaar in de combinatie van machine learning met moleculaire simulatie en structuurvoorspelling.
Daarnaast zetten nationale onderzoekslaboratoria, zoals de Amerikaanse Department of Energy-labs (onder meer Oak Ridge en Argonne), hun supercomputers in voor grootschalige simulaties, en gebruiken vrijwel alle grote farmaceutische bedrijven moleculaire dynamica als onderdeel van hun onderzoek naar nieuwe medicijnen.