Paleogenomica: hoe wetenschappers DNA uit het verleden lezen
Stel je een brief voor die duizenden jaren geleden is geschreven, daarna in de losse grond is beland, is natgeregend, bevroren, weer ontdooid en uiteindelijk in duizenden piepkleine snippers uiteen is gevallen. Sommige snippers zijn vervaagd, andere zijn per ongeluk vermengd met snippers van een brief die gisteren is geschreven. Paleogenomica is de wetenschap die precies dat probeert: die oude, verscheurde boodschap weer leesbaar maken. Alleen is de "brief" in dit geval DNA, het molecuul dat de erfelijke informatie van elk levend wezen bevat, en de snippers zijn minuscule stukjes genetisch materiaal die duizenden tot miljoenen jaren in botten, tanden of bevroren grond hebben gelegen.
Met paleogenomica kunnen onderzoekers het DNA van uitgestorven mensensoorten, prehistorische dieren en zelfs hele ecosystemen uit het verleden analyseren. Dat levert verrassend concrete antwoorden op oude vragen: met wie kregen onze voorouders kinderen, welke ziektes teisterden de mensheid al in de Bronstijd, en hoe zag een landschap eruit voordat de mens er voet aan wal zette? Het vakgebied bestaat nog niet zo lang in zijn huidige vorm, maar heeft de afgelopen vijftien jaar een stroomversnelling doorgemaakt dankzij snellere en goedkopere DNA-sequencingtechnieken.
Wat is het precies?
Alles begint met een monster: een stukje bot, een tand, haar, of zelfs bevroren grond (permafrost) waarin resten van organismen achtergebleven zijn. Onderzoekers boren of schrapen voorzichtig materiaal los, vaak in speciale "schone" laboratoria die extra streng zijn afgeschermd, om te voorkomen dat modern DNA van de onderzoekers zelf het monster besmet.
DNA is namelijk geen stabiel molecuul. Na de dood van een organisme breken chemische processen als hydrolyse (afbraak door water) en oxidatie het DNA gestaag af. Waar levend DNA bestaat uit lange, ononderbroken strengen, is oud DNA meestal uiteengevallen in fragmentjes van vaak minder dan honderd bouwstenen (baseparen) lang. Hoe ouder het monster, hoe korter en schaarser de bruikbare fragmenten.
Gelukkig laat die aftakeling ook een herkenbaar spoor na. Aan de uiteinden van oude DNA-fragmenten vindt vaak een specifieke chemische verandering plaats, cytosine-deaminatie genaamd, waarbij een bouwsteen (cytosine) geleidelijk verandert in een andere (uracil, die bij het sequencen als thymine wordt afgelezen). Dit karakteristieke schadepatroon is voor onderzoekers een soort authenticiteitskeurmerk: vertoont een DNA-fragment dit patroon, dan is de kans groot dat het echt oud is en niet afkomstig van moderne besmetting.
Met next-generation sequencing, een technologie die miljoenen korte DNA-stukjes tegelijk kan aflezen, worden al die fragmentjes vervolgens "uitgelezen". Daarna komt het puzzelwerk: met krachtige computerprogramma's worden de fragmenten vergeleken met het genoom van een nauw verwante, nog levende soort (bijvoorbeeld de moderne mens bij Neanderthaler-DNA) om te bepalen waar elk stukje in het grotere geheel past. Zo ontstaat, stukje bij beetje, een reconstructie van het oorspronkelijke genoom.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer achter paleogenomica is het beter begrijpen van evolutie en menselijke geschiedenis. Door genomen van uitgestorven mensensoorten te vergelijken met dat van de huidige mens, kunnen wetenschappers reconstrueren wanneer soorten uit elkaar groeiden, welke populaties met elkaar vermengden en hoe eigenschappen zoals huidskleur, immuunsysteem of hoogteziekte-tolerantie zich door de tijd heen ontwikkelden.
Daarnaast wil men migratiepatronen van de prehistorische mens in kaart brengen: wie trok wanneer welke kant op, en welke bevolkingsgroepen vermengden zich onderweg? Ook domesticatie is een belangrijk onderzoeksterrein: hoe veranderde het DNA van wolven toen ze honden werden, of van wilde grassen toen ze tot graangewassen werden gekweekt?
Een ander doel is het traceren van ziekteverwekkers door de geschiedenis. Door DNA van bacteriën en virussen in eeuwenoude skeletten op te sporen, kunnen onderzoekers reconstrueren wanneer en waar bepaalde epidemieën ontstonden en hoe ziekteverwekkers zich door de tijd heen aanpasten. Ten slotte hopen sommige onderzoekers met deze kennis ook uitgestorven ecosystemen beter te begrijpen, en in een klein aantal gevallen wordt paleogenomica zelfs gebruikt als basis voor pogingen om bepaalde eigenschappen van uitgestorven dieren terug te brengen in nog levende, verwante soorten.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de bekendste mijlpalen is het Neanderthaler-genoomproject van Svante Pääbo en zijn team aan het Max Planck Instituut in Leipzig. In 2010 publiceerden zij in het tijdschrift Science een eerste conceptversie van het Neanderthaler-genoom, wat aantoonde dat de meeste mensen buiten Afrika een klein percentage Neanderthaler-DNA in zich dragen als gevolg van vermenging in het verre verleden.
In datzelfde jaar leidde onderzoek aan een klein vingerkootje, gevonden in de Denisova-grot in Siberië, tot de ontdekking van een tot dan toe onbekende mensensoort: de Denisovamens. Deze soort was alleen bekend via DNA, niet via een compleet skelet, wat illustreert hoe krachtig genetische data kan zijn.
Ötzi, de circa 5300 jaar oude ijsmens die in 1991 in de Alpen werd gevonden, kreeg zijn volledige genoom rond 2012 in kaart gebracht. Daaruit bleek onder meer dat hij aanleg had voor hart- en vaatziekten en waarschijnlijk lactose-intolerant was.
Op het gebied van ziekteverwekkers hebben onderzoekers DNA van de builenpestbacterie (Yersinia pestis) aangetroffen in skeletten die duizenden jaren oud zijn, wat liet zien dat deze ziekte al ver voor de bekende middeleeuwse pestepidemieën in Europa aanwezig was.
Tot slot leverde onderzoek aan mammoetresten uit de Siberische permafrost, gepubliceerd rond 2021, DNA op dat meer dan een miljoen jaar oud werd geschat. Nog opmerkelijker was de vondst, gepubliceerd in Nature in december 2022, van omgevings-DNA (eDNA, genetisch materiaal uit bodem en sediment in plaats van uit een fossiel) in de Kap København-formatie in Groenland, met een geschatte ouderdom van ongeveer twee miljoen jaar. Dit geldt momenteel als het oudste ooit gesequencede DNA.
Hoe ver is de techniek?
Paleogenomica heeft sinds het begin van de jaren 2000 een enorme ontwikkeling doorgemaakt, vooral dankzij de opkomst van next-generation sequencing, waardoor het sequencen van DNA veel sneller en goedkoper werd. Wat ooit jaren en miljoenen euro's kostte, is nu binnen weken en tegen een fractie van de prijs mogelijk.
Toch kent het vakgebied harde natuurkundige grenzen. DNA vervalt gestaag, en zelfs onder de best denkbare omstandigheden, zoals permanent bevroren permafrost of koele, droge grotten, lijkt bruikbaar DNA hooguit ongeveer één tot twee miljoen jaar bewaard te kunnen blijven. Dat betekent dat scenario's zoals in de film Jurassic Park, waarin DNA van dinosaurussen (tientallen miljoenen jaren oud) wordt gebruikt, door wetenschappers als niet haalbaar worden beschouwd: daarvoor is domweg te weinig van het oorspronkelijke molecuul over.
Contaminatie met modern DNA blijft daarnaast een aanhoudende uitdaging, vooral bij monsters die door mensenhanden zijn aangeraakt of in musea hebben gelegen. Strikte laboratoriumprotocollen en de eerdergenoemde schadepatronen helpen, maar volledige zekerheid is zelden te geven.
Een urgent en wat ironisch obstakel is klimaatverandering: veel van de meest waardevolle vindplaatsen bevinden zich in permafrost die door opwarming ontdooit. Dat biedt onderzoekers enerzijds nieuwe toegang tot voorheen onbereikbare resten, maar betekent anderzijds dat kwetsbaar DNA sneller kan afbreken voordat het geborgen en bestudeerd is. De opkomst van eDNA-onderzoek, waarbij geen fossiel nodig is maar DNA rechtstreeks uit bodemlagen wordt gehaald, opent intussen nieuwe mogelijkheden, al staat de interpretatie van dergelijke sporen nog volop in ontwikkeling.
Wie werken eraan?
Het Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig, Duitsland, geldt als een van de meest toonaangevende centra ter wereld. Medeoprichter van het vakgebied Svante Pääbo ontving in 2022 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor zijn ontdekkingen betreffende de genomen van uitgestorven mensachtigen en de evolutie van de mens.
In Denemarken speelt het Globe Institute (met het GeoGenetics Centre) aan de Universiteit van Kopenhagen een vooraanstaande rol, mede dankzij onderzoeker Eske Willerslev, een pionier op het gebied van environmental DNA. In de Verenigde Staten is het laboratorium van David Reich aan Harvard University toonaangevend in onderzoek naar menselijke migratiegeschiedenis via ancient DNA.
Ook musea en universiteiten in het Verenigd Koninkrijk, zoals het Natural History Museum in Londen, dragen bij aan het vakgebied, en de laatste jaren investeert China fors in onderzoek naar het ancient DNA van Oost-Aziatische bevolkingsgroepen, een regio die tot voor kort ondervertegenwoordigd was in de wereldwijde data.
Naast de wetenschappelijke wereld zijn er ook commerciële initiatieven die zich laten inspireren door paleogenomica, zoals het Amerikaanse bedrijf Colossal Biosciences, dat met behulp van oud mammoet-DNA en gentechnologie eigenschappen van de mammoet wil terugbrengen in de Aziatische olifant. Dit soort "de-extinctie"-projecten bouwt voort op paleogenomisch onderzoek, maar is wetenschappelijk gezien een ander en behoorlijk omstreden terrein: critici wijzen erop dat het resultaat hooguit een hybride dier met enkele mammoetkenmerken zou zijn, geen wedergeboren mammoet.