AlphaFold breidt uit met duizenden eiwitstructuren van gevaarlijke virussen

Wetenschappers hebben de AlphaFold Protein Structure Database uitgebreid met meer dan 8.000 nieuwe eiwitstructuren van virussen. De toevoeging maakt deel uit van de lancering van een speciaal onderdeel binnen de database dat zich richt op pandemische paraatheid. Aan de uitbreiding werkten onder meer EMBL-EBI, Google DeepMind, NVIDIA, de University of Glasgow, het Swiss Institute of Bioinformatics, CEPI en de Zuid-Koreaanse Sungkyunkwan University mee; ook onderzoekers van de Zweedse Lund University droegen eigen eiwitcomplexen bij. De database wordt beheerd door het European Molecular Biology Laboratory's European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in het Britse Hinxton, telt wereldwijd meer dan drie miljoen gebruikers en bevat inmiddels ruim 260 miljoen voorspelde eiwit- en eiwitcomplexstructuren. De release werd op 24 september aangekondigd, een dag voor een grote VN-top over pandemische paraatheid in New York, waar de voortgang van eerdere internationale afspraken wordt besproken.

AlphaFold is een kunstmatige-intelligentietool die de driedimensionale vorm van eiwitten voorspelt op basis van hun genetische code. Die vorm bepaalt hoe een eiwit werkt, en is daarom cruciaal voor het ontwikkelen van medicijnen en vaccins. De techniek maakt gebruik van deep learning en heeft de klassieke eiwitvouwing in het laboratorium grotendeels overbodig gemaakt.

Virussen waren een blinde vlek

Eerder dit jaar voegden onderzoekers al 1,7 miljoen eiwitparen toe van twintig veelbestudeerde organismen, waaronder de mens, de muis en de tuberculosebacterie. Dat was de eerste keer dat de database ook complexen bevatte: combinaties van twee samenwerkende eiwitten, in plaats van losse moleculen. "Veel virale eiwitten werken niet alleen, maar samen met partners", zegt moleculair viroloog Joe Grove van de University of Glasgow, die meewerkte aan het project.

Toch bleven virussen tot nu toe onderbelicht. De reden is technisch: bij veel virussen wordt het erfelijk materiaal eerst vertaald in één lang eiwit, een zogeheten polyproteïne, dat pas daarna in stukken wordt geknipt tot losse functionele eiwitten. Daardoor is het lastig om uit de genetische code af te leiden waar het ene eiwit ophoudt en het volgende begint. Dat leidde eerder tot onvolledige of onbetrouwbare voorspellingen.

Miljoenen combinaties doorgerekend

Om dit op te lossen, brachten onderzoekers van het Swiss Institute of Bioinformatics in Genève nauwkeurige sequenties in kaart van duizenden virale eiwitten die op deze manier uit een polyproteïne worden geknipt. Grove en collega's van instituten over de hele wereld analyseerden vervolgens de sequenties van 41.774 eiwitten uit ongeveer 2.800 virussen, waaronder verwekkers van mpox, mazelen en hepatitis B.

Met behulp van eiwitstructuurvoorspelling via AlphaFold2 berekenden ze structuren voor bijna 1,7 miljoen combinaties van twee verschillende eiwitten en ruim 40.000 combinaties van twee identieke eiwitten. Slechts een klein deel daarvan, zo'n 8.000 structuren in totaal, bleek betrouwbaar genoeg om in de openbare database op te nemen. Wel zijn alle voorspellingen, ook de minder zekere, publiek beschikbaar gemaakt voor onderzoekers.

Nog niet compleet

De voorspellingen hebben beperkingen. Ze bevatten geen suikermoleculen, die veel virale eiwitten als een soort camouflagelaag dragen om het immuunsysteem te ontwijken. Ook ontbreken grotere eiwitcomplexen: het beruchte spike-eiwit waarmee coronavirussen cellen binnendringen bestaat bijvoorbeeld uit drie identieke eiwitten, en ook bij HIV speelt zo'n drievoudig complex een sleutelrol. Volgens bio-informaticus Sameer Velankar van EMBL-EBI is het toevoegen van dit soort grotere complexen een logische volgende stap, al is het bij zeer grote eiwitclusters vaak nog onduidelijk uit hoeveel onderdelen ze precies bestaan.

De onderzoekers benadrukken bovendien dat de voorspellingen niets zeggen over de impact van genetische variatie op een virus. "Een eiwitcomplex-structuur alleen vertelt ons niet wat er gebeurt als een virus muteert", aldus Grove. "De dataset biedt waardevolle fundamentele kennis die onderzoek en de ontwikkeling van tegenmaatregelen mogelijk maakt, maar verklaart niet waarom sommige virussen floreren en andere niet, en maakt het niet gemakkelijker om gevaarlijkere ziekteverwekkers te ontwerpen." Voor dat laatste blijft experimenteel laboratoriumonderzoek noodzakelijk.

Grove wil de nieuwe data gebruiken voor zijn eigen onderzoek naar eiwitten waarmee virussen cellen binnendringen. "Het echte bewijs zit in het gebruiken van deze data, zodat teams zoals het mijne ermee aan de slag kunnen", zegt hij.