Eiwitstructuurvoorspelling: computers berekenen de vorm van het leven
Stel je een lange kralenketting voor die, zodra je hem loslaat, zichzelf binnen een fractie van een seconde opvouwt tot een ingewikkeld, uniek prul-vormig object. Dat is ongeveer wat er in elke cel van je lichaam voortdurend gebeurt met eiwitten: lange ketens van aminozuren die zichzelf vouwen tot een precieze driedimensionale vorm. Die vorm bepaalt vrijwel alles wat een eiwit doet, van zuurstof vervoeren in je bloed tot virussen herkennen en onschadelijk maken.
Eiwitstructuurvoorspelling is het vakgebied dat probeert die driedimensionale vorm te berekenen, uitgaand van alleen de volgorde van aminozuren, zonder dat je het eiwit in een laboratorium hoeft te maken en fysiek te meten. Decennialang was dit een van de hardnekkigste puzzels in de biologie. Sinds enkele jaren kunnen kunstmatige-intelligentiesystemen zoals AlphaFold dit voor veel eiwitten razendsnel en verrassend nauwkeurig doen, wat wetenschappers wereldwijd een nieuw gereedschap in handen heeft gegeven.
Wat is het precies?
Een eiwit begint als een simpele lijst: een keten van aminozuren, de bouwstenen van eiwitten, aan elkaar geregen als kralen op een snoer. Er bestaan twintig soorten aminozuren, en de volgorde waarin ze voorkomen, wordt vastgelegd in het DNA. Deze volgorde noemen biologen de aminozuurvolgorde of primaire structuur.
Zodra die keten wordt aangemaakt in een cel, vouwt hij zich vanzelf op tot een compacte, specifieke 3D-vorm. Dat gebeurt doordat delen van de keten elkaar aantrekken of afstoten, afhankelijk van hun chemische eigenschappen. Het resultaat is de tertiaire structuur: de definitieve vorm, met plooien, spiralen en lussen, die bepaalt hoe het eiwit met andere moleculen kan reageren.
Het probleem is dat je aan een simpele lijst aminozuren niet meteen kunt zien welke vorm daaruit ontstaat. Het aantal mogelijke vouwingen van een gemiddelde keten is astronomisch groot; de bioloog Cyrus Levinthal berekende in 1969 dat een eiwit, als het willekeurig alle mogelijke vormen zou uitproberen, daar langer over zou doen dan de leeftijd van het heelal. Toch vouwt een echt eiwit zich in de cel binnen milliseconden tot seconden. Dit staat bekend als de paradox van Levinthal, en het liet zien dat vouwing geen toeval is, maar een gestuurd proces volgt.
Traditioneel bepaalden onderzoekers de vorm van een eiwit experimenteel, met technieken als röntgenkristallografie (waarbij röntgenstralen door een bevroren eiwitkristal worden gestuurd), kernspinresonantie (NMR, vergelijkbaar met de techniek achter een MRI-scan) of cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM, waarbij eiwitten bevroren en met een elektronenmicroscoop gefotografeerd worden). Dat werkt goed, maar is traag en duur: het kost vaak maanden tot jaren per eiwit.
Moderne voorspellingssystemen zoals AlphaFold gebruiken in plaats daarvan kunstmatige neurale netwerken, wiskundige modellen die patronen leren herkennen uit grote hoeveelheden data. Ze zijn getraind op tienduizenden al bekende eiwitstructuren uit de Protein Data Bank, een openbare databank met experimenteel bepaalde structuren. Op basis van die patronen, en door verwante eiwitvolgordes uit andere organismen te vergelijken, kunnen deze modellen voor een nieuwe, onbekende aminozuurvolgorde voorspellen welke 3D-vorm waarschijnlijk ontstaat, vaak binnen minuten in plaats van maanden.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste belofte is snelheid en schaal. Waar experimentele methoden één eiwit tegelijk en met veel moeite in kaart brengen, kan een goed getraind AI-model in principe de structuur van talloze eiwitten razendsnel schatten. Dat opent de deur naar het in kaart brengen van complete verzamelingen eiwitten, zogeheten proteomen, van mensen, dieren, planten en micro-organismen.
Een tweede doel is geneesmiddelenontwikkeling. Veel medicijnen werken doordat een molecuul precies in een holte van een eiwit past, zoals een sleutel in een slot. Als je de vorm van een ziekteverwekkend eiwit kent, bijvoorbeeld van een virus of van een eiwit dat bij kanker een rol speelt, kun je gerichter zoeken naar moleculen die er precies op passen en het uitschakelen.
Daarnaast willen onderzoekers eiwitten niet alleen voorspellen, maar ook ontwerpen: nieuwe eiwitten bedenken die van nature niet bestaan, met een gewenste functie. Denk aan enzymen die plastic afbreken, of eiwitten die als bouwsteen dienen voor nieuwe vaccins. Dit omgekeerde proces heet computationeel eiwitontwerp en bouwt voort op dezelfde kennis over de relatie tussen volgorde en vorm.
Ten slotte hoopt de wetenschap fundamentelere vragen te beantwoorden: hoe ontstaan ziektes waarbij eiwitten verkeerd vouwen, zoals bij Alzheimer en Parkinson, en hoe werken de duizenden eiwitten in ons lichaam precies samen.
Voorbeelden uit de praktijk
Het meest aangehaalde voorbeeld is AlphaFold2, ontwikkeld door het Britse AI-bedrijf DeepMind, onderdeel van Google. In 2020 nam dit systeem deel aan CASP14, de veertiende editie van een internationale wedstrijd waarin voorspellingsmodellen worden getest tegen nog niet gepubliceerde experimentele structuren. AlphaFold2 haalde nauwkeurigheden die dicht bij de foutmarge van experimentele metingen zelf lagen, iets wat velen in het veld niet voor mogelijk hadden gehouden. De methode werd in 2021 gepubliceerd in het tijdschrift Nature en de code werd vrijgegeven.
Kort daarna volgde de AlphaFold Protein Structure Database, een gezamenlijk initiatief van DeepMind en het European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in Engeland. Deze publiek toegankelijke databank bevatte bij lancering voorspelde structuren van honderdduizenden eiwitten, waaronder vrijwel het complete menselijk proteoom, en werd nadien uitgebreid tot voorspellingen voor honderden miljoenen eiwitten uit talloze organismen, wat het naar eigen zeggen tot een van de grootste verzamelingen eiwitstructuren ter wereld maakt.
Een concurrerend en volledig open-source systeem is RoseTTAFold, ontwikkeld door het team van hoogleraar David Baker aan het Institute for Protein Design van de University of Washington in de Verenigde Staten. Het werd rond dezelfde tijd als AlphaFold2 gepubliceerd en wordt veel gebruikt in academisch onderzoek, mede omdat het van meet af aan vrij beschikbaar was voor iedereen.
Bij Meta (het moederbedrijf van Facebook en Instagram) ontwikkelden onderzoekers ESMFold, een systeem dat gebruikmaakt van een zogeheten eiwit-taalmodel: een AI die eiwitvolgordes leert 'lezen' zoals taalmodellen tekst leren begrijpen. Dit model is minder rekenintensief en werd gebruikt om in korte tijd voorspellingen te doen voor honderden miljoenen eiwitten uit metagenomische data, ofwel genetisch materiaal dat rechtstreeks uit milieumonsters zoals bodem of zeewater is verzameld, zonder de organismen eerst te kweken.
In 2024 volgde AlphaFold3, een uitbreiding die niet alleen losse eiwitten voorspelt, maar ook hoe eiwitten samenwerken met DNA, RNA, kleine molecuulverbindingen en andere biomoleculen. Dit is relevant omdat eiwitten in de praktijk zelden alleen opereren. De release ging gepaard met discussie in de wetenschappelijke gemeenschap, omdat de broncode aanvankelijk niet volledig openbaar werd gemaakt zoals bij eerdere versies, wat sommige onderzoekers als een breuk met de traditie van open wetenschap beschouwden.
Hoe ver is de techniek?
Voor het voorspellen van de vorm van een enkele, geïsoleerde eiwitketen geldt onder veel onderzoekers dat het probleem grotendeels als opgelost wordt beschouwd, in de zin dat de nauwkeurigheid voor veel eiwitten in de buurt komt van wat experimentele technieken kunnen bereiken. Dat is een opmerkelijke omslag: begin jaren 2020 gold dit nog als een van de grote onopgeloste vraagstukken in de biologie.
Toch is de puzzel niet compleet klaar. Modellen doen het minder goed bij eiwitten die van nature geen vaste vorm hebben, de zogeheten intrinsiek ongeordende eiwitten, en bij het voorspellen hoe een eiwit van vorm verandert tijdens zijn werking, iets wat statische voorspellingen niet goed vangen. Ook het voorspellen van complexen van meerdere eiwitten die samen een grotere structuur vormen, blijft lastiger dan losse ketens, al is hierin met AlphaFold3 en vergelijkbare systemen vooruitgang geboekt.
Een ander punt van voorzichtigheid: een voorspelde structuur is een schatting met een bijbehorende betrouwbaarheidsscore, geen absolute waarheid. Voor sommige eiwitten wijkt de voorspelling merkbaar af van de werkelijke, experimenteel bepaalde vorm. Onderzoekers benadrukken daarom dat AI-voorspellingen experimentele validatie niet volledig vervangen, vooral niet bij eiwitten die sterk afwijken van alles wat in de trainingsdata zat.
De vooruitgang wordt mede zichtbaar gemaakt via CASP, de Critical Assessment of Structure Prediction, een tweejaarlijkse internationale competitie die sinds 1994 bestaat en waarin modellen blind worden getest op eiwitten waarvan de structuur al experimenteel bekend is, maar nog niet gepubliceerd. Deze wedstrijd geldt als een van de belangrijkste graadmeters voor de voortgang in het veld.
Wie werken eraan?
DeepMind, het Londense AI-bedrijf van moederconcern Alphabet (Google), is met AlphaFold het bekendste gezicht van het veld geworden. Het werkt hierbij nauw samen met EMBL-EBI, het Europese instituut voor bio-informatica dat de openbare AlphaFold-databank host en beheert.
In de Verenigde Staten is het Institute for Protein Design aan de University of Washington, onder leiding van David Baker, een van de meest toonaangevende academische centra, met RoseTTAFold en aanverwante technieken voor zowel structuurvoorspelling als het ontwerpen van nieuwe eiwitten.
Ook techbedrijf Meta heeft met zijn AI-onderzoeksafdeling een rol gespeeld via ESMFold, terwijl universiteiten en onderzoeksinstellingen wereldwijd, van China tot Europa, eigen varianten en verbeteringen ontwikkelen en het gereedschap toepassen op ziekteonderzoek, landbouw en biotechnologie.
De maatschappelijke erkenning van dit vakgebied kreeg in 2024 een hoogtepunt: de Nobelprijs voor Scheikunde ging dat jaar naar David Baker voor zijn werk aan computationeel eiwitontwerp, en gezamenlijk naar Demis Hassabis en John Jumper van DeepMind voor hun werk aan eiwitstructuurvoorspelling met AlphaFold. Het onderstreept hoezeer dit ooit typisch academische vraagstuk inmiddels als een van de belangrijkste doorbraken in de moderne levenswetenschappen wordt gezien.