Grootste hersencelatlas ooit toont gedeelde kwetsbaarheid bij acht hersenziektes

Onderzoekers hebben van bijna 1.500 overleden mensen hersencellen tot in detail in kaart gebracht. Het resultaat is de grootste 'celatlas' van de menselijke hersenen tot nu toe, met meer dan 6,3 miljoen individuele celkernen. De atlas onthult dat acht heel verschillende hersenziektes, van Alzheimer tot schizofrenie, deels dezelfde moleculaire kwetsbaarheden delen.

Eén grote database van hersencellen

Het team, verzameld onder de naam PsychAD, gebruikte weefsel uit de dorsolaterale prefrontale cortex, een hersengebied dat belangrijk is voor denken en plannen. Dat weefsel kwam van drie Amerikaanse biobanken: het Mount Sinai NIH Neurobiobank, de Human Brain Collection Core en het Rush Alzheimer's Disease Center. De donoren varieerden in leeftijd van net geboren tot 108 jaar, en ruim 30 procent had een niet-Europese genetische achtergrond. Naast gezonde controlepersonen zaten er donoren bij met Alzheimer, Lewy body-dementie, vasculaire dementie, Parkinson, tauopathie, frontotemporale dementie, schizofrenie en een bipolaire stoornis.

Met behulp van eencellige RNA-sequencing bepaalden de onderzoekers per celkern welke genen actief waren. Zo ontstond een beeld van 27 verschillende celtypes en hoe hun genactiviteit verschilt tussen gezonde mensen en patiënten. Omdat de groep zo groot is, konden de onderzoekers goed corrigeren voor verschillen tussen individuen, die normaal veel signaal verhullen.

Gedeelde kwetsbaarheid tussen ziektes

Een belangrijke uitkomst is dat veel hersenziektes een overlappend patroon van veranderde genactiviteit vertonen, vooral in processen die met celonderhoud te maken hebben, zoals de verwerking van boodschapper-RNA en het transport van eiwitten binnen de cel. Na correctie voor die algemene signatuur bleek de overlap tussen Alzheimer, Lewy body-dementie, vasculaire dementie en Parkinson nog sterker. Dat patroon komt overeen met wat bekend is over gedeelde genetische risicofactoren voor deze ziektes, wat erop wijst dat dezelfde erfelijke aanleg deels dezelfde moleculaire gevolgen heeft. Onderzoekers noemen dat verband met erfelijkheid ook wel co-heritabiliteit.

Bij Alzheimer keken de onderzoekers extra goed naar de ernst van de ziekte. Bij zwaardere gevallen zagen ze minder neuronen en juist meer immuun- en vaatcellen, wat wijst op een verschuiving in de balans tussen zenuwstelsel, afweersysteem en bloedvaten. Ook onderzochten ze de link met neuropsychiatrische symptomen die vaak samen met Alzheimer optreden, zoals onrust of depressie. Mensen met dergelijke symptomen hadden meer van een specifiek type excitatoire neuron in de diepere hersenlagen, onafhankelijk van welk symptoom precies optrad.

Op zoek naar aangrijpingspunten voor behandeling

Door de gegevens te ordenen langs een tijdlijn van ziekteverloop, construeerden de onderzoekers een soort routekaart van hoe neurodegeneratieve ziekte zich in de hersenen ontvouwt. Daaruit blijkt dat verschillende celtypes in verschillende fasen van de ziekte reageren. Dat is waardevolle informatie voor de ontwikkeling van medicijnen: een behandeling die vroeg in het ziekteproces aangrijpt op immuun- of vaatcellen zou heel andere effecten kunnen hebben dan eentje die pas laat ingrijpt op neuronen. De volledige dataset is vrij beschikbaar voor ander onderzoek, wat de zoektocht naar nieuwe medicijnen tegen deze veelvoorkomende en zware hersenziektes verder op gang moet helpen.