Digitale twee­lingen van cellen moeten medicijnonderzoek versnellen

Mitochondriën worden vaak afgebeeld als losse, boonvormige bolletjes, maar in een levende cel vormen ze een aaneengeschakeld netwerk dat voortdurend van vorm verandert. Dat netwerk splitst en versmelt razendsnel, afhankelijk van waar in de cel energie nodig is. Omdat de vorm van dat netwerk verandert bij ziekte, gebruiken wetenschappers mitochondriën al langer als signaal om de gezondheid van een cel te meten of om nieuwe medicijnen te testen. Het probleem: mitochondriën werden tot nu toe vooral vastgelegd op platte, stilstaande foto's, waardoor veel van die dynamiek verloren ging.

Een zelflerend model dat drugreacties herkent

Om dat te verhelpen, gebruikten de onderzoekers 4D lattice light-sheet microscopie: een geavanceerde beeldtechniek die laat zien hoe structuren in een cel zich in drie dimensies bewegen, gefilmd door de tijd heen. Met 40.000 van dit soort filmpjes van kankercellen die waren behandeld met 25 verschillende stoffen, trainden ze een deep learning-model genaamd MitoSpace. Het bijzondere: het model kreeg geen labels te zien over welk medicijn bij welke cel hoorde. Toch ontdekte het zelf een indeling waarin cellen met een vergelijkbare reactie bij elkaar werden gegroepeerd. Op basis van louter de vorm en beweging van de mitochondriën kon het model bovendien voorspellen in welke energetische toestand een cel verkeerde, en dat voor 26 verschillende medicijncondities. Getraind op de 4D-beelden onderscheidde het model medicijnen met 75 procent nauwkeurigheid naar hun werkingsmechanisme, tegenover 56 procent bij de gangbare platte 2D-beelden die in veel medicijnonderzoek worden gebruikt. Het model bleek zelfs, zonder extra training, ook longcellen van menselijke miniorgaantjes te kunnen indelen naar ontwikkelingsstadium.

Een natuurkundige kopie van een echte cel

Een tweede onderzoeksgroep pakte het anders aan en bouwde een digital twin van een echte kankercel: een digitale kopie die zich gedraagt volgens dezelfde natuurwetten als het origineel. Daarvoor brachten de wetenschappers eerst in kaart waar de mitochondriën zich bevinden en over welke microtubuli, de spoorbaantjes binnen in de cel, ze worden vervoerd. Vervolgens voegden ze de motoreiwitten toe die dat transport aandrijven, met snelheden die al uit eerder onderzoek bekend waren. Dit is in feite een vorm van moleculaire dynamica: een simulatie waarin de bewegingswetten van de natuurkunde bepalen hoe onderdelen zich gedragen. Toen de onderzoekers de cel blootstelden aan het medicijn nocodazol, dat microtubuli afbreekt, voorspelde de digitale tweeling – zonder dat er iets aan het model werd aangepast – exact hoe de beweging en de splitsing en versmelting van mitochondriën in de echte cel zouden afnemen.

Sneller zoeken naar nieuwe medicijnen

Beide technieken, gepubliceerd in het vakblad Cell, moeten helpen om sneller medicijnen te vinden tegen ziekten waarbij mitochondriale disfunctie een rol speelt, zoals kanker, diabetes, de ziekte van Alzheimer en zeldzame mitochondriale aandoeningen bij kinderen. Minder afhankelijkheid van tijdrovende labexperimenten kan onderzoek flink versnellen. De onderzoeksgroep van hoofdonderzoeker Johannes Schöneberg wil de twee benaderingen op termijn samenvoegen: het AI-model spoort patronen op in grote hoeveelheden data, terwijl de digitale tweeling de onderliggende natuurkundige verklaring geeft. Uiteindelijk hopen de wetenschappers ook andere onderdelen van de cel in de modellen op te nemen, met als einddoel een complete virtuele menselijke cel en zelfs gesimuleerd weefsel.