Nieuw celmodel moet ontwikkeling van eiwit-afbrekende medicijnen versnellen

De meeste medicijnen werken door een schadelijk eiwit tijdelijk buiten werking te stellen. Een nieuwere aanpak, targeted protein degradation, gaat een stap verder: die haalt het probleemeiwit volledig uit de cel weg. Voor eiwitten met kankerverwekkende mutaties, of eiwitten die in veel te grote hoeveelheden worden aangemaakt, kan dat effectiever zijn dan ze alleen maar uit te schakelen. Het ontwikkelen van zulke eiwitdegradatie-medicijnen kostte tot nu toe veel tijd, omdat wetenschappers grotendeels op basis van trial-and-error moesten bepalen welke combinatie van moleculen werkte. Een team onder leiding van Dr. Olivier Elemento en Dr. Wei Du van het Englander Institute for Precision Medicine publiceerde op 13 juli in Nature Communications een rekenmodel dat dit proces moet versnellen.

Van gokwerk naar voorspelling

Eiwit-afbrekende medicijnen werken met twee ankerpunten: het ene bindt aan het doelwiteiwit, het andere aan het opruimsysteem van de cel, de proteasoom-machinerie die eiwitten normaal al afbreekt. Een verbindend molecuul houdt beide ankers bij elkaar, zodat de cel zijn eigen afvalverwerking ombouwt tot een wapen tegen het doelwit. Welke combinatie van bindingssterkte en moleculaire opbouw het beste werkt, was tot nu toe vooral een kwestie van talloze laboratoriumproeven. Het nieuwe model gebruikt moleculaire modellering en relatief eenvoudig te meten laboratoriumgegevens om in een computersimulatie van een cel te voorspellen hoe een degrader zich zou gedragen, nog voordat die daadwerkelijk gemaakt wordt. Een opvallende uitkomst: eiwitten die van nature langzaam door de cel worden afgebroken, blijken al met een relatief zwakke binding effectief te verdwijnen. Dat scheelt onderzoekers veel omwegen, omdat ze niet per se hoeven te jagen op de sterkst mogelijke binding.

Belofte voor kankerbehandeling

Voor kankeronderzoek is dat extra relevant. Een eiwit dat normaal in enkele honderden kopieën in een cel voorkomt, kan door een mutatie plotseling in de duizenden aanwezig zijn en gezond weefsel beschadigen. Het simpelweg uitschakelen van zo'n eiwit is dan niet genoeg: de overtollige hoeveelheid moet omlaag. Het model levert bovendien een lijst met eiwitten op die extra kansrijk zijn als doelwit voor toekomstige degraders, wat de zoektocht naar nieuwe behandelingen gerichter maakt.

Op weg naar medicijnen op maat

Het onderzoeksteam werkte eerder al aan een model dat de veiligheid van degraders inschat voordat ze in klinische proeven worden getest. De ambitie reikt verder dan alleen snellere ontwikkeling: Elemento wil uiteindelijk behandelingen ontwerpen die zijn toegesneden op de specifieke mutaties van één individuele patiënt, in plaats van medicijnen die voor grote groepen patiënten hetzelfde zijn. Daarmee raakt het onderzoek aan het bredere streven naar n-of-1-therapie, waarbij een behandeling wordt afgestemd op precies één patiënt. Naarmate meer typen therapieën beschikbaar komen, van gentherapie tot antilichaam-medicijnen, wordt volgens de onderzoekers dit soort rekenmodellen onmisbaar om per patiënt de beste aanpak te kiezen.