N-of-1-therapie: een medicijn dat maar voor één patiënt bestaat
Stel je voor dat een medicijn niet wordt gemaakt voor duizenden patiënten met dezelfde ziekte, maar voor precies één persoon ter wereld. Geen goedgekeurd product met een verpakking en bijsluiter, maar een molecuul dat op maat is geknipt voor de unieke genetische fout van dat ene kind of die ene volwassene. Dat is in de kern wat n-of-1-therapie is: een behandeling die wordt ontworpen, getest en toegediend voor slechts één patiënt, omdat er simpelweg niemand anders is met exact dezelfde mutatie.
De naam komt uit de statistiek: in een gewoon medicijnonderzoek is 'n' het aantal deelnemers, vaak honderden. Bij n-of-1 is dat aantal dus letterlijk één. Denk aan een schoenmaker die normaal duizenden paar schoenen in standaardmaten maakt, maar op een dag een paar op maat maakt voor iemand met een uitzonderlijk gevormde voet, waarvoor geen enkele standaardmaat ooit zal passen. Dat maatwerk is duurder en trager per paar, maar voor die ene persoon is het de enige optie die echt werkt.
Wat is het precies?
Het idee van 'n-of-1' bestaat al langer in de geneeskunde, los van genetica. Artsen gebruikten het al in de jaren tachtig om te testen welk bestaand medicijn het beste werkt bij één specifieke patiënt: de patiënt kreeg om de beurt de proefbehandeling en een placebo of ander middel, zonder te weten wat wanneer, en de arts hield de effecten bij. Zo'n klassieke n-of-1-trial gebruikt dus al bestaande, goedgekeurde medicatie.
De moderne, technologisch spannendere variant gaat een stap verder: hier wordt een compleet nieuw medicijn gemaakt, specifiek gericht op de DNA-fout van één patiënt. Dit gebeurt vooral met een technologie die antisense-oligonucleotiden heet, afgekort ASO. Dit zijn korte, kunstmatig gemaakte stukjes genetisch materiaal die zich als een soort pleister aan een specifiek stukje RNA in het lichaam hechten. RNA is de kopie van DNA die een cel gebruikt als bouwtekening om eiwitten te maken. Door precies op de plek van de mutatie te 'plakken', kan een ASO een foutieve RNA-kopie blokkeren, corrigeren of laten verdwijnen, zodat de cel weer een bruikbaar eiwit aanmaakt.
Het ontwerpproces verloopt ruwweg zo: eerst brengen onderzoekers de precieze mutatie van de patiënt in kaart met DNA-sequencing. Vervolgens ontwerpen ze een ASO-molecuul dat exact op die foutieve plek in het RNA aansluit, vaak met software en biologische kennis die is opgebouwd uit tientallen jaren ASO-onderzoek voor bredere ziekten. Dat molecuul wordt getest in cellen van de patiënt zelf, bijvoorbeeld huid- of bloedcellen die in het lab zijn omgevormd tot zenuwcellen, om te zien of het werkt en niet giftig is. Pas daarna volgt, met speciale toestemming van een toezichthouder zoals de Amerikaanse FDA, een eerste en vaak enige toediening bij de patiënt.
Een nieuwere variant van hetzelfde principe gebruikt geen ASO's maar gen-editing, met technieken als CRISPR. Daarbij wordt niet het RNA, maar het DNA zelf op de foutieve plek aangepast of 'herschreven'. Dit is technisch complexer en riskanter, maar kan in principe een permanentere oplossing bieden dan een ASO, die na verloop van tijd weer afbreekt en herhaald moet worden toegediend.
Wat wil men ermee bereiken?
De drijfveer is simpel: er bestaan duizenden zeldzame genetische ziekten, en een groot deel daarvan komt wereldwijd maar bij een handvol mensen voor, soms bij precies één bekende patiënt met die specifieke mutatie. Voor de farmaceutische industrie is het financieel onhaalbaar om voor zo'n uiterst kleine groep een volledig klinisch traject te doorlopen zoals bij een gewoon medicijn, met fases van proeven bij honderden mensen die jaren duren en honderden miljoenen euro's kosten. Zonder n-of-1-aanpak blijven deze patiënten dus feitelijk onbehandelbaar, ook al is de onderliggende technologie (ASO's, gen-editing) allang beschikbaar.
N-of-1-therapie probeert die kloof te overbruggen door het ontwikkelproces radicaal te versnellen en te verkleinen: niet duizenden proefpersonen, maar één; niet jaren aan goedkeuringstrajecten, maar maanden; niet een compleet nieuw goedkeuringsdossier per molecuul, maar een herbruikbaar 'platform' waarbij alleen de precieze DNA-volgorde van het ASO verandert per patiënt, terwijl de chemische opbouw en veiligheidsgegevens van het platform als geheel al bekend zijn.
Het uiteindelijke doel is tweeledig: ten eerste, individuele patiënten met een levensbedreigende of ernstig invaliderende zeldzame ziekte een kans op behandeling geven die er anders niet zou zijn. Ten tweede, een regelgevend en wetenschappelijk pad uitstippelen waarlangs dit soort ultra-gepersonaliseerde geneesmiddelen sneller en veiliger ontwikkeld kunnen worden, zodat de aanpak op termijn voor meer patiënten opschaalbaar wordt.
Voorbeelden uit de praktijk
Het bekendste en meest aangehaalde voorbeeld is milasen, genoemd naar de Amerikaanse Mila Makovec. Mila had een zeldzame, dodelijke vorm van de ziekte van Batten, veroorzaakt door een unieke mutatie in het gen MFSD8. Een team onder leiding van geneticus Timothy Yu van Boston Children's Hospital ontwierp, testte en diende binnen ongeveer een jaar tijd (2018) een op maat gemaakt ASO-medicijn toe, met spoedtoestemming van de FDA. De bevindingen werden in oktober 2019 gepubliceerd in het gerenommeerde New England Journal of Medicine. De behandeling remde de achteruitgang van Mila's ziekte deels af, al was de schade bij de start al zo groot dat ze in februari 2021 alsnog overleed. Het geval bleef desondanks een technisch en regelgevend precedent: het liet zien dat een medicijn voor één patiënt binnen een jaar haalbaar is.
Voortbouwend op die ervaring richtte Stanley Crooke, oprichter van het ASO-bedrijf Ionis Pharmaceuticals, in 2020 de non-profitorganisatie n-Lorem Foundation op. Deze stichting ontwikkelt en levert gratis, individuele ASO-behandelingen voor patiënten met wat zij 'nano-rare' aandoeningen noemen: ziekten die wereldwijd bij naar schatting minder dan dertig mensen voorkomen. Sinds de oprichting heeft n-Lorem tientallen patiënten met een individueel ontworpen ASO behandeld of in een traject daarvoor opgenomen, grotendeels kinderen met zeldzame neurologische aandoeningen.
Een recenter en spraakmakend voorbeeld ligt op het terrein van gen-editing in plaats van ASO's: in 2025 meldden onderzoekers van het Children's Hospital of Philadelphia en Penn Medicine dat ze een baby met een ernstige, levensbedreigende stofwisselingsziekte (CPS1-deficiëntie) hadden behandeld met een speciaal voor hem ontworpen CRISPR-base-editing-therapie, ontwikkeld binnen enkele maanden na de diagnose. Het gold als een van de eerste gedocumenteerde gevallen waarin gen-editing, in plaats van ASO-technologie, op maat voor één patiënt werd ingezet.
Daarnaast zijn er tientallen minder bekende, niet-gepubliceerde gevallen waarbij academische centra in de Verenigde Staten en Europa via 'compassionate use'-trajecten (uitzonderlijke toestemming om een niet-goedgekeurd middel toch toe te dienen aan een ernstig zieke patiënt) individuele ASO's hebben ontwikkeld, vaak voor varianten van de ziekte van Batten, Rett-syndroom-achtige aandoeningen en andere zeldzame neurologische ziekten.
Hoe ver is de techniek?
N-of-1-therapie is geen toekomstmuziek meer, maar ook nog geen routineonderdeel van de gezondheidszorg. De onderliggende ASO-technologie zelf is volwassen: er bestaan al langer goedgekeurde ASO-medicijnen voor grotere patiëntengroepen, zoals nusinersen voor spinale spieratrofie. Die bewezen platformtechniek maakt het mogelijk om relatief snel een individuele variant te ontwerpen zodra de exacte mutatie van een patiënt bekend is.
Het grootste obstakel is niet langer de scheikunde, maar de organisatie eromheen: hoe test je veiligheid en werkzaamheid van een middel dat maar één keer bij één mens gebruikt zal worden, zonder de gebruikelijke grootschalige klinische proeven? De Amerikaanse toezichthouder FDA heeft hierop gereageerd met specifieke richtlijnen voor individuele ASO-producten, waarin lichtere eisen gelden zolang het platform als geheel al veilig is gebleken. Europese en andere regelgevers volgen dit voorbeeld nog niet op dezelfde schaal, wat betekent dat de meeste n-of-1-behandelingen tot nu toe in de Verenigde Staten hebben plaatsgevonden.
Belangrijke knelpunten blijven: de hoge kosten per patiënt (al is dit vele malen lager dan een regulier ontwikkeltraject), het gebrek aan een duurzaam financieringsmodel nu de meeste trajecten via filantropie of academische subsidies lopen, de beperkte groep genetische ziekten waarvoor een ASO- of gen-editing-aanpak biologisch geschikt is, en het feit dat tijdige diagnose cruciaal is: bij veel van deze ziekten is er al onomkeerbare schade tegen de tijd dat een op maat gemaakt medicijn klaar is, zoals het geval van Mila liet zien.
Wie werken eraan?
In de Verenigde Staten lopen de meeste initiatieven via academische ziekenhuizen en gelieerde non-profitorganisaties. Boston Children's Hospital en de Harvard Medical School, met Timothy Yu als boegbeeld, geldt als een van de pioniers. De n-Lorem Foundation, opgericht door voormalig Ionis-topman Stanley Crooke, is de grootste toegewijde non-profit op dit gebied en werkt met academische centra en farmaceutische partners samen om individuele ASO's te ontwerpen en te produceren. Ionis Pharmaceuticals zelf, een van de grootste ASO-bedrijven ter wereld, levert veel van de onderliggende platformtechnologie.
Op het gebied van gen-editing zijn het Children's Hospital of Philadelphia en Penn Medicine actief, met onderzoekers als Kiran Musunuru en Rebecca Ahrens-Nicklas, die de CRISPR-behandeling voor de baby met CPS1-deficiëntie ontwikkelden. De Amerikaanse toezichthouder FDA speelt een sturende rol door specifieke regelgevende kaders voor individuele therapieën te ontwikkelen, wat elders nog grotendeels ontbreekt. In Europa zijn er losse academische initiatieven, onder meer in Nederland en het Verenigd Koninkrijk, maar een vergelijkbaar grootschalig, gestructureerd programma zoals n-Lorem bestaat hier nog niet.