Eiwitturnover: hoe je lichaam zichzelf continu vervangt
Je lichaam bestaat grotendeels uit eiwitten: ze vormen je spieren, je huid, de enzymen die je voedsel verteren en de antistoffen die infecties bestrijden. Het klinkt logisch om te denken dat die eiwitten, eenmaal aangemaakt, gewoon blijven zitten totdat ze versleten zijn. Maar dat is niet zo. Vrijwel elk eiwit in je lichaam wordt voortdurend afgebroken en opnieuw opgebouwd, ook als je gewicht en spiermassa stabiel blijven. Dat voortdurende proces van afbraak en heropbouw heet eiwitturnover.
Een handige vergelijking is een oude stadsbrug die nooit dicht hoeft voor groot onderhoud: monteurs vervangen voortdurend bouten, platen en kabels, één voor één, terwijl het verkeer erover blijft rijden. De brug ziet er hetzelfde uit en functioneert hetzelfde, maar het materiaal waaruit ze bestaat is na verloop van tijd grotendeels ververst. Zo werkt het ook met de eiwitten in je lichaam: de "vorm" (een spier, een orgaan) blijft, maar de moleculen zelf worden constant vervangen. Dat kost energie en grondstoffen (aminozuren), en het tempo waarin dit gebeurt, blijkt sterk samen te hangen met gezondheid en veroudering.
Wat is het precies?
Eiwitten worden opgebouwd uit aminozuren, kleine bouwstenen die via de genetische code in een specifieke volgorde aan elkaar worden geregen. Dit gebeurt in de ribosomen, de "eiwitfabriekjes" van de cel, op basis van instructies die worden afgelezen van het DNA. Dit proces heet eiwitsynthese.
Tegelijkertijd worden oude of beschadigde eiwitten voortdurend afgebroken. Dat gebeurt vooral via twee systemen: het ubiquitine-proteasoomsysteem, waarbij eiwitten worden gemarkeerd met een klein molecuul (ubiquitine) en vervolgens versnipperd door een soort moleculaire vuilnisvermaler (het proteasoom), en autofagie, waarbij hele stukken celinhoud worden ingepakt en verteerd in blaasjes (lysosomen). De aminozuren die daarbij vrijkomen, worden gedeeltelijk hergebruikt voor nieuwe eiwitten.
De balans tussen synthese en afbraak bepaalt de turnoversnelheid, vaak uitgedrukt als de halfwaardetijd van een eiwit: de tijd waarin de helft van de moleculen van een bepaald eiwit is vervangen. Die snelheid verschilt enorm. Signaaleiwitten die een cel snel moet kunnen aan- en uitzetten, hebben soms een halfwaardetijd van slechts enkele uren. Structurele eiwitten zoals collageen in je huid of crystallines in de lens van je oog kunnen daarentegen jaren tot zelfs decennia meegaan zonder vervangen te worden.
Om turnover te meten, gebruiken onderzoekers isotopenlabeling: ze geven proefpersonen of celkweken een variant van water of een aminozuur waarin een atoom is vervangen door een iets zwaardere, maar ongevaarlijke isotoop, bijvoorbeeld zwaar water (deuteriumoxide, D2O) of een aminozuur met een zware koolstof- of stikstofvariant. Omdat cellen dit gelabelde bouwmateriaal net zo goed gebruiken als de gewone versie, kun je met een massaspectrometer (een apparaat dat moleculen weegt op basis van hun massa) precies meten hoeveel nieuw, gelabeld eiwit er in de loop van dagen of weken is bijgekomen. Zo bereken je hoe snel een specifiek eiwit, weefsel of orgaan wordt ververst.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste doel is beter begrip van veroudering. Er zijn sterke aanwijzingen dat de kwaliteitscontrole van eiwitten, ook wel proteostase genoemd, verzwakt naarmate we ouder worden: de aanmaak van nieuwe eiwitten vertraagt, de afbraaksystemen worden minder efficiënt, en beschadigde of verkeerd gevouwen eiwitten stapelen zich op. Dat laatste speelt mogelijk een rol bij aandoeningen als de ziekte van Alzheimer en Parkinson, waarbij eiwitophopingen in de hersenen worden gezien.
Een tweede doel is het ontwikkelen van biomarkers: meetbare signalen die iets zeggen over je biologische gezondheid, los van je kalenderleeftijd. Als turnoversnelheden van bepaalde eiwitten betrouwbaar samenhangen met veroudering of ziekterisico, zouden ze kunnen dienen als een soort "eiwitklok", vergelijkbaar met de bekendere epigenetische klokken die DNA-veranderingen gebruiken om biologische leeftijd te schatten.
Daarnaast is er praktisch belang voor spiergezondheid. Bij veroudering neemt spiermassa geleidelijk af, een verschijnsel dat sarcopenie heet. Onderzoek naar hoe voeding, eiwitinname en beweging de synthesesnelheid van spiereiwit beïnvloeden, helpt bij het ontwikkelen van voedings- en trainingsadviezen om die achteruitgang te vertragen.
Tot slot gebruikt de farmaceutische industrie kennis over eiwitafbraak om nieuwe medicijnen te ontwikkelen die het lichaamseigen afbraaksysteem inzetten om ziekteveroorzakende eiwitten gericht te verwijderen, in plaats van ze alleen te blokkeren.
Voorbeelden uit de praktijk
De grondlegger van dit onderzoeksveld is de Oostenrijks-Amerikaanse chemicus Rudolf Schoenheimer, die in de jaren dertig van de vorige eeuw aan Columbia University met radioactieve en zware isotopen aantoonde dat lichaamseiwitten van proefdieren voortdurend werden af- en opgebouwd, ook zonder gewichtsverandering. Dit was destijds een doorbraak: tot dan toe dacht men dat lichaamsmateriaal grotendeels statisch was.
Rond 2002 ontwikkelde de groep van bioloog Matthias Mann de SILAC-methode (Stable Isotope Labeling by/with Amino acids in Cell culture), waarmee cellen in het lab worden gekweekt met gelabelde aminozuren, zodat met massaspectrometrie duizenden eiwitten tegelijk gevolgd kunnen worden. Deze techniek ligt aan de basis van veel modern turnoveronderzoek.
Aan de Universiteit Maastricht onderzoekt hoogleraar Luc van Loon al jaren, met stabiele-isotopentechnieken, hoe spiereiwitsynthese verloopt bij sporters, ouderen en patiënten, en hoe voeding (bijvoorbeeld eiwitinname na inspanning) die synthese kan stimuleren.
In het Verenigd Koninkrijk bestudeert het onderzoekscentrum voor spier- en skeletveroudering in Nottingham, met onderzoekers als Philip Atherton, hoe spiereiwitturnover verandert met de leeftijd en welke interventies (training, voeding) verlies van spiermassa kunnen afremmen.
Een voorbeeld waarbij kennis over eiwitafbraak direct tot medicijnen leidt, is het bedrijf Arvinas, opgericht door Craig Crews van Yale University. Arvinas ontwikkelt zogeheten PROTAC-moleculen (proteolysis-targeting chimeras), die het ubiquitine-proteasoomsysteem "kapen" om specifieke, ziekteveroorzakende eiwitten gericht af te breken. Kandidaten zoals ARV-471 (bij borstkanker) en ARV-110 (bij prostaatkanker) hebben inmiddels de klinische testfase bereikt.
Hoe ver is de techniek?
Als wetenschappelijk onderzoeksveld is eiwitturnover volwassen: de meetmethoden met isotopen en massaspectrometrie zijn goed onderbouwd en worden al decennia gebruikt in laboratoria. Wat nog ontbreekt, is de vertaalslag naar de dagelijkse kliniek.
Er bestaat vooralsnog geen gevalideerde, op turnover gebaseerde bloedtest of "eiwitklok" die artsen routinematig gebruiken om biologische veroudering of ziekterisico te bepalen, zoals dat wel gebeurt met bijvoorbeeld cholesterolwaarden. De metingen zijn arbeidsintensief, vereisen dure apparatuur (massaspectrometers) en de resultaten verschillen sterk tussen personen, weefsels en zelfs individuele eiwitten, wat standaardisatie lastig maakt.
Een ander obstakel is dat je voor sommige weefsels, zoals hersenen of hart, geen weefselmonster kunt nemen bij levende, gezonde mensen. Onderzoekers moeten daarom vaak terugvallen op bloed- of plasma-eiwitten als indirecte maat, of op dierproeven en overleden donorweefsel, wat de vertaling naar de levende mens bemoeilijkt.
De medicijnkant van het veld, gericht op het therapeutisch beïnvloeden van eiwitafbraak (zoals PROTACs), boekt wel concrete vooruitgang: verschillende kandidaten zitten in klinische trials, al is nog geen enkel PROTAC-medicijn tot nu toe breed goedgekeurd voor de markt.
Wie werken eraan?
Op het gebied van meettechnologie en fundamentele proteomics (het grootschalig in kaart brengen van eiwitten) lopen instituten als het Max Planck Institute of Biochemistry in Duitsland en de ETH Zürich in Zwitserland, waar onderzoekers als Ruedi Aebersold baanbrekend werk verrichten op het snijvlak van proteomics en systeembiologie.
Op het gebied van veroudering in bredere zin is het Buck Institute for Research on Aging in Californië een bekend onderzoeksinstituut, met aandacht voor proteostase als een van de kenmerken van biologische veroudering.
In Nederland is de Universiteit Maastricht een belangrijk centrum voor onderzoek naar spiereiwitmetabolisme, en in het Verenigd Koninkrijk speelt de Universiteit van Nottingham een vergelijkbare rol via haar centrum voor spier- en skeletveroudering.
Op de farmaceutische kant ontwikkelen bedrijven als Arvinas, voortbouwend op academisch werk van onder meer Yale University, medicijnen die het lichaamseigen eiwitafbraaksysteem inzetten. Financiering voor dit type onderzoek komt vaak van nationale gezondheidsorganisaties, zoals de National Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten en vergelijkbare onderzoeksraden in Europa.