Eiwitdegradatie: medicijnen die ziekmakende eiwitten laten opruimen door de cel zelf
Eiwitdegradatie klinkt als een technisch scheikundeterm, maar het idee erachter is simpel: in plaats van een ziekmakend eiwit in het lichaam te blokkeren, zorg je ervoor dat de cel het eiwit volledig opruimt. Elke cel in ons lichaam heeft namelijk een ingebouwd afvalverwerkingssysteem dat continu oude, beschadigde of overbodige eiwitten afbreekt en recyclet. Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkeld onder de noemer 'targeted protein degradation' (gerichte eiwitafbraak), kapen dit systeem om specifiek ziekteveroorzakende eiwitten - bijvoorbeeld eiwitten die kankercellen laten groeien - naar de vuilnisbak van de cel te sturen.
Een handige analogie: stel je de cel voor als een kantoor met een prullenbak-systeem waarbij documenten die niet meer nodig zijn een gekleurd stickertje krijgen, waarna de conciërge ze ophaalt en versnippert. Traditionele medicijnen werken als een nietje door een specifiek document heen: ze houden het document (het eiwit) blijvend bezet, zodat het zijn schadelijke werk niet meer kan doen. Eiwitdegradatie-medicijnen doen iets anders: ze plakken het gekleurde stickertje op het verkeerde, ziekmakende document, waarna de cel het zelf weggooit. Het document verdwijnt volledig, in plaats van dat het alleen tijdelijk wordt vastgehouden.
Wat is het precies?
Elke cel gebruikt voor het opruimen van eiwitten vooral het zogeheten ubiquitine-proteasoomsysteem. Ubiquitine is een klein eiwit dat als een label functioneert: wanneer een eiwit met meerdere ubiquitine-moleculen wordt gemarkeerd, herkent het proteasoom - een soort tonvormig celorgaantje dat als versnipperaar werkt - dit label en breekt het gemarkeerde eiwit af tot bouwstenen die de cel opnieuw kan gebruiken.
Het aanbrengen van dat ubiquitine-label gebeurt door een groep enzymen die E3-ligasen heet. Een E3-ligase herkent normaal gesproken een specifiek 'oud' of 'defect' eiwit en labelt dat voor afbraak. Onderzoekers hebben ontdekt dat je dit herkenningsproces kunt omleiden met behulp van speciaal ontworpen moleculen.
De bekendste variant heet een PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera, uit te spreken als 'protack'). Dit is een molecuul met twee kanten die met een soort molecuulketting aan elkaar vastzitten: de ene kant bindt aan het ziekmakende eiwit, de andere kant bindt aan een E3-ligase. Door beide tegelijk vast te houden, dwingt de PROTAC het ligase-enzym om het ziekmakende eiwit alsnog van een ubiquitine-label te voorzien, ook al zou het dat normaal nooit doen. Het gevolg: het proteasoom breekt het doeleiwit af.
Een tweede, eenvoudiger variant heet een 'molecular glue' (moleculaire lijm). Dit is meestal een kleiner, enkelvoudig molecuul dat niet twee aparte bindingsplekken heeft, maar in plaats daarvan als het ware lijm aanbrengt tussen een E3-ligase en een eiwit dat daar normaal niet mee in contact komt. Het resultaat is hetzelfde: het doeleiwit wordt afgebroken. Molecular glues zijn vaak lastiger vooraf te ontwerpen dan PROTACs, omdat de precieze manier waarop ze twee eiwitten aan elkaar 'lijmen' moeilijker te voorspellen is.
Belangrijk verschil met klassieke medicijnen: omdat een PROTAC- of glue-molecuul na gedane arbeid weer loslaat en opnieuw inzetbaar is, hoeft er relatief weinig van het medicijn aanwezig te zijn om effect te hebben. Eén molecuul kan in theorie meerdere doeleiwitten na elkaar laten afbreken, wat onderzoekers een 'katalytisch' of 'event-driven' werkingsmechanisme noemen, in tegenstelling tot de klassieke 'occupancy-driven' aanpak waarbij het medicijn het eiwit voortdurend bezet moet houden om werkzaam te blijven.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer is dat veel ziekmakende eiwitten met klassieke medicijnen niet goed te raken zijn. Sommige eiwitten hebben geen duidelijke 'zak' of groef waar een molecuul stevig aan kan binden - denk aan gladde, bolvormige eiwitten of eiwitten die vooral via hun oppervlak met andere eiwitten samenwerken. Dit soort eiwitten wordt in de sector wel 'undruggable' genoemd: niet te vangen met traditionele geneesmiddelen. Voor eiwitdegradatie is zo'n stevige bindingsgroef veel minder cruciaal, omdat het uiteindelijke doel niet is om het eiwit permanent te blokkeren, maar om het simpelweg te laten verdwijnen.
Daarnaast hopen onderzoekers op therapieën die minder snel resistentie oproepen. Bij veel kankermedicijnen ontstaan na verloop van tijd mutaties in het doeleiwit waardoor het medicijn niet meer goed bindt en de behandeling zijn werking verliest. Omdat degradatie-moleculen vaak op een andere manier binden en al bij lage doses werkzaam kunnen zijn, is de hoop dat sommige resistentiemechanismen minder snel optreden of dat er meer flexibiliteit is om het ontwerp van het molecuul aan te passen.
Ten slotte is er de ambitie om ziekten te behandelen waarbij een schadelijk eiwit zich juist ophoopt, zoals bij bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen waar verkeerd gevouwen eiwitten zich opstapelen in hersencellen. Het opruimsysteem van de cel volledig inzetten, in plaats van het eiwit alleen te blokkeren, zou daar in theorie effectiever kunnen zijn. Dit is overigens nog vooral onderzoeksterrein en minder ver ontwikkeld dan de toepassingen in de oncologie.
Voorbeelden uit de praktijk
Het meest aangehaalde voorbeeld is Arvinas, een biotechbedrijf voortgekomen uit onderzoek van hoogleraar Craig Crews aan Yale University, die eind jaren negentig en begin jaren 2000 fundamenteel werk verrichtte aan het PROTAC-concept. Arvinas ontwikkelde onder meer bavdegalutamide (ARV-110), gericht tegen de androgeenreceptor bij prostaatkanker, en vepdegestrant (ARV-471), gericht tegen de oestrogeenreceptor bij hormoongevoelige borstkanker. Dat laatste middel wordt sinds 2021 samen met farmaceut Pfizer verder ontwikkeld en heeft in klinische studies (waaronder de fase 3-studie VERITAC-2) bemoedigende resultaten laten zien bij vrouwen bij wie eerdere hormoontherapie niet meer aansloeg.
Een historisch en tegelijk actueel voorbeeld van een molecular glue is thalidomide en de nieuwere, veiligere afgeleiden daarvan zoals lenalidomide en pomalidomide, gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom (een vorm van beenmergkanker). Pas rond 2010-2014 ontdekten onderzoekers dat deze al langer gebruikte middelen werken doordat ze het E3-ligase-eiwit cereblon herprogrammeren, waardoor het bepaalde eiwitten in kwaadaardige cellen gaat afbreken. Deze ontdekking, achteraf gedaan bij bestaande medicijnen, gaf een grote impuls aan het gerichte ontwerp van nieuwe glue-moleculen.
Ook Kymera Therapeutics (opgericht in 2016, Massachusetts) is een belangrijke speler, met onder meer een IRAK4-degrader die wordt onderzocht bij chronische ontstekingsziekten en die is uitgelicht in een samenwerking met Sanofi. C4 Therapeutics, voortgekomen uit onderzoek aan het Dana-Farber Cancer Institute in Boston, ontwikkelt onder meer CFT7455 voor bloedkankers. Nieuwere bedrijven als Monte Rosa Therapeutics en Nurix Therapeutics richten zich specifiek op de ontwikkeling van molecular glues met behulp van geautomatiseerde screeningtechnieken.
Hoe ver is de techniek?
Targeted protein degradation is inmiddels een volwassen wordend onderzoeksveld, maar nog altijd grotendeels in de klinische testfase. Meerdere kandidaat-medicijnen, waaronder vepdegestrant van Arvinas en Pfizer, bevinden zich in gevorderde (fase 3) studies en zijn ter beoordeling voorgelegd aan toezichthouders zoals de Amerikaanse FDA en de Europese EMA. Op het moment van schrijven is het aantal daadwerkelijk goedgekeurde PROTAC-geneesmiddelen nog beperkt tot enkele of geen; lezers doen er goed aan de actuele goedkeuringsstatus bij de bron zelf te checken, omdat dit veld snel verandert.
De belangrijkste technische obstakels zijn bekend. PROTAC-moleculen zijn vaak groter en zwaarder dan klassieke pillen, waardoor ze minder goed door de darmwand worden opgenomen en dus lastiger als tablet te maken zijn - veel vroege kandidaten moesten daarom worden geïnjecteerd. Daarnaast is niet elk ziekmakend eiwit te bereiken: een molecuul moet zowel het doeleiwit als een geschikt E3-ligase goed kunnen vinden, en van de zo'n zeshonderd bekende E3-ligasen in het menselijk lichaam wordt er in de praktijk nog maar een handjevol succesvol benut. Ook kan resistentie ontstaan wanneer kankercellen mutaties ontwikkelen in het E3-ligase zelf, waardoor het label-mechanisme niet meer werkt.
Kortom: het basisprincipe is inmiddels stevig onderbouwd door tientallen klinische studies, maar de stap naar breed goedgekeurde, op recept verkrijgbare medicijnen is een proces van jaren, met tegenslagen die in de biotechsector eerder regel dan uitzondering zijn.
Wie werken eraan?
De Verenigde Staten vormen momenteel het zwaartepunt van dit onderzoeksveld, met Arvinas, Kymera Therapeutics, C4 Therapeutics, Monte Rosa Therapeutics en Nurix Therapeutics als bekendste gespecialiseerde biotechbedrijven. Grote farmaceutische ondernemingen investeren via partnerships en overnames mee, waaronder Pfizer (samenwerking met Arvinas), Sanofi (met Kymera), Bristol Myers Squibb, Novartis, Genentech/Roche en AbbVie, die elk eigen interne degradatie-programma's combineren met licenties van kleinere spelers.
Academisch gezien blijft Yale University, met het laboratorium van Craig Crews, een centrale rol spelen, samen met onderzoeksgroepen aan onder meer Harvard, Dana-Farber Cancer Institute en diverse Europese universiteiten. Ook in het Verenigd Koninkrijk en Duitsland lopen actieve onderzoekslijnen, bijvoorbeeld via academische samenwerkingsverbanden met farmaceutische bedrijven. China bouwt de laatste jaren eveneens een groeiend aantal biotechbedrijven op dit terrein op, vaak in samenwerking met of als licentiepartner van westerse spelers.