Moleculaire modellering: moleculen bouwen en testen in de computer
Moleculaire modellering is het gebruik van computers om te berekenen hoe atomen en moleculen zich gedragen, nog voordat iemand ze daadwerkelijk in een laboratorium maakt. Onderzoekers bouwen een digitale versie van een molecuul — bijvoorbeeld een eiwit of een kandidaat-medicijn — en laten de computer uitrekenen welke vorm het aanneemt, hoe stabiel het is en hoe het reageert met andere moleculen. Het is te vergelijken met een vliegtuigsimulator: voordat een nieuw toestel echt de lucht in gaat, wordt het eerst uitgebreid doorgerekend en getest in software, zodat problemen aan het licht komen zonder dat er meteen een prototype gebouwd hoeft te worden.
Bij moleculen werkt dat net zo. Een molecuul bestaat uit atomen die met elkaar verbonden zijn door chemische bindingen, en die bindingen gedragen zich een beetje als heel kleine veertjes: ze kunnen buigen, rekken en trillen. Met moleculaire modellering rekent een computer uit hoe die veertjes zich gedragen onder verschillende omstandigheden — bij een bepaalde temperatuur, in water, of wanneer een ander molecuul dichtbij komt. Zo kunnen wetenschappers bijvoorbeeld zien of een nieuw ontworpen medicijnmolecuul precies in een 'slot' van een eiwit past, nog voordat er een druppel van gemaakt is.
Wat is het precies?
Moleculaire modellering is geen losse techniek maar een verzamelnaam voor meerdere rekenmethoden, die elk hun eigen niveau van detail en rekenkosten hebben.
De meest fundamentele methode is quantummechanische berekening. Hierbij lost de computer (bij benadering) de wetten van de quantummechanica op om te bepalen waar elektronen zich rond de atoomkernen bevinden. Dit geeft de meest nauwkeurige beschrijving van hoe een molecuul eruitziet en reageert, maar het is ook extreem rekenintensief: zelfs met de snelste supercomputers lukt dit alleen goed voor relatief kleine moleculen, van hooguit een paar honderd atomen.
Voor grotere systemen, zoals hele eiwitten met duizenden atomen, gebruikt men moleculaire dynamica (MD). Hierbij worden elektronen niet apart doorgerekend, maar gebruikt men een force field: een verzameling wiskundige formules die bij benadering beschrijven welke krachten atomen op elkaar uitoefenen, gebaseerd op experimentele gegevens en quantumberekeningen die vooraf zijn gedaan. De computer berekent vervolgens, in piepkleine tijdstapjes van meestal een paar femtoseconden (een femtoseconde is een biljoenste van een miljoenste seconde), hoe elk atoom een fractie beweegt volgens de wetten van Newton. Door dit miljoenen keren te herhalen, ontstaat een 'film' van hoe het molecuul zich over tijd gedraagt, bijvoorbeeld hoe een eiwit vouwt of trilt.
Een andere veelgebruikte techniek is docking: het voorspellen hoe goed en op welke manier een klein molecuul (zoals een medicijn) past in de bindingsplaats van een groter molecuul (zoals een eiwit). De software probeert allerlei posities en oriëntaties uit en berekent voor elke combinatie een geschatte bindingssterkte.
Om dit allemaal te kunnen doen, moet eerst de driedimensionale vorm van een eiwit bekend zijn. Vroeger gebeurde dat vooral experimenteel, met technieken als röntgenkristallografie, of via homologiemodellering: als de vorm van een vergelijkbaar eiwit al bekend is, kan de structuur van een nieuw eiwit daarop gebaseerd worden. Sinds enkele jaren is hier een nieuwe laag bijgekomen: machine-learningmodellen zoals AlphaFold, die op basis van de aminozuurvolgorde van een eiwit — zeg maar de 'letterreeks' waaruit het is opgebouwd — direct een driedimensionale structuur voorspellen, getraind op tienduizenden al bekende eiwitstructuren.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer achter moleculaire modellering is snelheid en kosten. Het ontwikkelen van een nieuw medicijn duurt traditioneel tien tot vijftien jaar en kost vaak meer dan een miljard euro, grotendeels omdat onderzoekers in het lab duizenden moleculen moeten maken en testen voordat er één overblijft dat werkt en veilig is. Door eerst in de computer te voorspellen welke moleculen kansrijk zijn, hoeven er minder stoffen daadwerkelijk gesynthetiseerd en getest te worden — met minder labwerk en minder dierproeven als gevolg.
Daarnaast helpt moleculaire modellering om ziektes beter te begrijpen. Als je weet hoe een eiwit dat een rol speelt bij bijvoorbeeld kanker of Alzheimer er precies uitziet en beweegt, kun je gerichter zoeken naar manieren om het te beïnvloeden.
Het is niet alleen bruikbaar voor geneeskunde. In de materiaalkunde wordt dezelfde aanpak gebruikt om bijvoorbeeld nieuwe batterijmaterialen, katalysatoren voor duurzame chemie, of coatings te ontwerpen, door eerst in silico (in de computer) te voorspellen welke combinaties van atomen veelbelovende eigenschappen zouden hebben.
Voorbeelden uit de praktijk
AlphaFold2 (DeepMind) zorgde in 2020 voor een doorbraak tijdens CASP14, een tweejaarlijkse internationale competitie waarin onderzoeksgroepen hun eiwitstructuurvoorspellingen laten testen tegen onbekende, experimenteel bepaalde structuren. AlphaFold2 haalde een nauwkeurigheid die voor het eerst in de buurt kwam van experimentele methoden, en werd in 2021 in het tijdschrift Nature gepubliceerd.
Folding@home, een gedistribueerd rekenproject dat in 2000 startte aan Stanford University onder leiding van Vijay Pande, laat vrijwilligers overal ter wereld de rekenkracht van hun eigen computer doneren voor moleculaire-dynamicasimulaties. In 2020 groeide het project, dankzij simulaties van het spike-eiwit van SARS-CoV-2, uit tot het grootste gedistribueerde rekennetwerk ooit, met een gecombineerde rekenkracht die op dat moment groter was dan die van de snelste supercomputers ter wereld.
De Rosetta-software, ontwikkeld door onder meer het Institute for Protein Design van de University of Washington onder leiding van David Baker, wordt gebruikt om eiwitten de novo te ontwerpen — dus helemaal vanaf nul, zonder dat ze in de natuur voorkomen. In 2020 publiceerde de groep hiermee kleine, zelf ontworpen eiwitten die het spike-eiwit van SARS-CoV-2 blokkeren, als mogelijke basis voor antivirale middelen.
Het Britse bedrijf Exscientia bracht in januari 2020, samen met het Japanse Sumitomo Dainippon Pharma, een molecuul genaamd DSP-1181 in een klinische trial voor de behandeling van obsessieve-compulsieve stoornis (OCS). Het ontwerp van dit molecuul kwam grotendeels tot stand met computationele modellen, en het gold destijds als een van de eerste moleculen waarvan het ontwerpproces zo sterk op AI en moleculaire modellering leunde dat het de weg naar klinische tests vond.
Op het gebied van materialen is het Materials Project, gestart in 2011 aan het Lawrence Berkeley National Laboratory onder leiding van Kristin Persson, een openbare database met berekende eigenschappen van tienduizenden bestaande en hypothetische materialen. Onderzoekers gebruiken deze database wereldwijd om bijvoorbeeld kandidaat-materialen voor betere batterijen te vinden, zonder ze eerst allemaal in het lab te hoeven maken.
Hoe ver is de techniek?
De ontwikkeling gaat de afgelopen jaren snel. In 2024 verscheen AlphaFold3, dat niet alleen de vorm van losse eiwitten voorspelt, maar ook hoe eiwitten samenwerken met DNA, RNA en andere moleculen — een stap richting het voorspellen van complete moleculaire interacties in plaats van geïsoleerde structuren.
De impact van dit vakgebied werd in 2024 ook officieel erkend: de Nobelprijs voor de Scheikunde ging dat jaar voor de helft naar David Baker, 'voor computationeel eiwitontwerp', en voor de andere helft gezamenlijk naar Demis Hassabis en John Jumper van DeepMind, 'voor het voorspellen van eiwitstructuren'.
Toch zijn er nog stevige beperkingen. Force fields, de wiskundige benaderingen die moleculaire dynamica gebruikt, blijven benaderingen met foutmarges — ze zijn niet voor elk type molecuul even betrouwbaar. Dynamisch gedrag, zoals allosterie (het verschijnsel waarbij binding van een molecuul op de ene plek van een eiwit de werking op een heel andere plek beïnvloedt), is nog altijd lastig te voorspellen. Quantumcomputers zouden in theorie exactere berekeningen van moleculen mogelijk kunnen maken, maar zijn nog te klein en te foutgevoelig om dit voor praktisch relevante moleculen te doen. En dockingvoorspellingen — hoe goed een molecuul in een eiwit past — geven regelmatig fout-positieve uitkomsten, waardoor experimentele validatie in het lab onmisbaar blijft.
Wie werken eraan?
DeepMind (onderdeel van Google/Alphabet) ontwikkelt AlphaFold en stelt de voorspelde structuren gratis beschikbaar via een openbare database. Het Institute for Protein Design van de University of Washington, onder leiding van David Baker, is toonaangevend op het gebied van het ontwerpen van compleet nieuwe eiwitten met de Rosetta-software. Het bedrijf Schrödinger Inc. levert commerciële moleculaire-modelleringssoftware aan de farmaceutische industrie, terwijl D.E. Shaw Research speciale supercomputers (de Anton-serie) heeft gebouwd die uitsluitend bedoeld zijn voor zeer langdurige moleculaire-dynamicasimulaties.
Stanford University beheert Folding@home, en het Lawrence Berkeley National Laboratory in de Verenigde Staten beheert het Materials Project. Op het gebied van quantumsimulatie van moleculen investeren onder meer IBM en Google Quantum AI fors in onderzoek, al is praktische toepassing op relevante schaal nog niet binnen bereik. Grote farmaceutische bedrijven zoals Novartis, Pfizer, Moderna en BioNTech passen moleculaire modellering intern toe bij de ontwikkeling van medicijnen en vaccins — zo speelde computationele modellering van het spike-eiwit een rol bij de snelle ontwikkeling van mRNA-vaccins tegen COVID-19. Op landenniveau investeren vooral de Verenigde Staten, de Europese Unie en China zwaar in dit onderzoeksveld, zowel via universiteiten en publieke laboratoria als via nationale supercomputerprogramma's.