Nieuwe mRNA-vaccins maken minder foutjes dankzij slimmer ontwerp

Toen de coronapandemie uitbrak, bleken mRNA-vaccins een doorbraak. Ze gaven cellen een tijdelijke bouwtekening om een stukje van het coronavirus te maken, zodat het immuunsysteem kon leren dit te herkennen. Die techniek wordt inmiddels ook onderzocht voor andere ziekten en voor kankerbehandelingen op maat. Maar onderzoekers van het Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences in Göttingen ontdekten een onvolkomenheid in het proces die nu is opgelost.

Waarom cellen soms de verkeerde code lezen

Onze cellen lezen mRNA in groepjes van drie letters, codons genoemd, die samen bepalen welk aminozuur wordt toegevoegd aan een eiwit. Dat aflezen gebeurt door het ribosoom, de moleculaire fabriek in elke cel. Om het vaccin effectiever te maken en ongewenste immuunreacties te voorkomen, wordt in mRNA-vaccins de natuurlijke bouwsteen uridine vervangen door een variant genaamd N1-methylpseudouridine. Die aanpassing werkt over het algemeen goed, maar de onderzoekers zagen dat het ribosoom op bepaalde plekken in de code soms één letter verspringt. Daardoor leest het de rest van de code verkeerd en ontstaat een onbedoeld, mogelijk schadelijk eiwit.

De oorzaak: een losser contact tussen boodschapper en koerier

Met celexperimenten en een nagebouwd vertaalsysteem in het lab volgden de wetenschappers, onder leiding van Marina Rodnina en Panagiotis Poulis, individuele ribosomen in real time. Met behulp van fluorescentiemicroscopie zagen ze hoe tRNA-moleculen, die de aminozuren naar het ribosoom brengen, zich tijdens dit proces gedragen. Het bleek dat de gemodificeerde uridine het contact tussen tRNA en mRNA verzwakt, waardoor het ribosoom gemakkelijker een letter verschuift. Belangrijk is dat dit alleen gebeurt bij specifieke lettercombinaties in de code, zoals het drietal UUUC. Door die combinatie te vervangen door UUCC, zonder dat het uiteindelijke eiwit verandert, verdween het probleem bijna volledig.

Betere vaccins door slimmer ontwerp

Deze uitkomst levert volgens de onderzoekers een praktische vuistregel op voor de farmaceutische industrie. Door bij het ontwerpen van mRNA-vaccins bepaalde codon-combinaties te vermijden, kunnen ontwikkelaars het risico op foutieve eiwitten verkleinen, terwijl de voordelen van de gemodificeerde bouwsteen behouden blijven. Dat is relevant voor nieuwe generaties coronavaccins, maar ook voor vaccins tegen andere infectieziekten en voor gepersonaliseerde kankertherapieën op basis van mRNA. Rodnina benadrukt dat ontwikkelaars straks twee dingen tegen elkaar moeten afwegen: hoe goed een aanpassing ongewenste immuunreacties onderdrukt, en hoe trouw de cel de code daadwerkelijk blijft aflezen. De studie, gepubliceerd in Nature Communications, biedt daarmee een concrete leidraad voor veiligere en effectievere mRNA-medicijnen van de toekomst.