Leeskaderverschuiving: hoe een klein steekje in DNA alles verandert

Bijgewerkt: 14 oktober 2026 · 6 min leestijd

Stel je een zin voor die altijd in blokjes van drie letters wordt gelezen, zonder spaties: DEK ATZ ATO PDE MAT. Haal je er ergens één letter uit of stop je er één bij, dan schuiven alle blokjes daarna een plekje op. Wat eerst nette woordjes waren, wordt vanaf dat punt onleesbare brij. Precies dit overkomt onze genen bij een leeskaderverschuiving, in het Engels een frameshift mutation: een verschuiving van het 'leeskader' waarin het lichaam de genetische code afleest.

Het DNA van een cel wordt namelijk ook in vaste blokjes van drie afgelezen, de zogeheten codons, die elk voor één bouwsteen van een eiwit (een aminozuur) staan. Zolang je stukjes DNA invoegt of verwijdert in veelvouden van drie, blijft de indeling in blokjes kloppen. Maar bij elk ander aantal schuift alles vanaf dat punt op, met een compleet ander en vaak onbruikbaar eiwit als gevolg. Dit mechanisme is al decennia bekend uit de klassieke genetica, maar heeft een nieuwe, actieve rol gekregen nu wetenschappers het DNA met gentechnieken als CRISPR doelbewust kunnen knippen en plakken.

Wat is het precies?

Het DNA van een cel bestaat uit een lange streng van vier soorten bouwstenen (de basen A, C, G en T). Wanneer een cel een eiwit aanmaakt, wordt dit DNA eerst overgeschreven naar RNA en vervolgens afgelezen door een celonderdeel genaamd het ribosoom. Het ribosoom leest de code steeds in groepjes van drie basen: een codon. Elk codon correspondeert met één aminozuur, de bouwsteen van eiwitten, of met een stopsignaal dat aangeeft dat de keten af is.

Een leeskaderverschuiving ontstaat wanneer er basen worden ingevoegd (insertie) of verwijderd (deletie) in een aantal dat niet deelbaar is door drie. Zet je er bijvoorbeeld één of twee basen bij, of haal je er één of twee weg, dan blijft de volgorde vóór dat punt intact, maar wordt alles erna in andere groepjes van drie ingedeeld. Het ribosoom leest dus vanaf dat punt totaal andere codons, en dus totaal andere aminozuren, dan de bedoeling was.

Het gevolg is meestal drastisch: al snel duikt er bij toeval een stopcodon op, waardoor het eiwit veel te kort wordt afgebroken en zijn functie verliest. Vaak wordt zo'n afwijkend boodschapper-RNA ook nog eens actief opgeruimd door een celmechanisme genaamd 'nonsense-mediated decay', zodat er helemaal geen eiwit van gemaakt wordt. Dit in tegenstelling tot een invoeging of verwijdering van precies drie basen (of een veelvoud daarvan): dan verdwijnt of verschijnt er netjes één aminozuur, maar blijft de rest van het eiwit grotendeels zoals het was.

Wat wil men ermee bereiken?

Lange tijd was een leeskaderverschuiving vooral iets waar artsen en onderzoekers tegenaan liepen: een natuurlijk ontstane fout in het DNA die een erfelijke ziekte veroorzaakt, zoals bepaalde vormen van taaislijmziekte of spierdystrofie. Het begrijpen van dit mechanisme hielp verklaren waarom sommige mutaties zo veel schadelijker zijn dan andere, ook als ze op het oog klein lijken.

Met de komst van precieze gentechnieken, vooral CRISPR-Cas9, is het inzicht in leeskaderverschuivingen een actief gereedschap geworden. Onderzoekers kunnen een gen doelbewust 'uitschakelen' door er met CRISPR een kleine insertie of deletie in aan te brengen die het leeskader verstoort: zo'n gen levert dan geen werkend eiwit meer op. Dat is nuttig om te bestuderen wat een gen eigenlijk doet, maar ook om ziekmakende genen in patiënten uit te schakelen.

Omgekeerd probeert men bij sommige erfelijke ziekten net het tegenovergestelde: het leeskader dat door een natuurlijke mutatie is verschoven, herstellen of omzeilen, zodat het lichaam weer een (deels) werkend eiwit kan maken. De belofte is dus tweeledig: schadelijke genen gericht uitzetten, en bij patiënten met een aangeboren frameshift-fout de schade juist herstellen of compenseren.

Voorbeelden uit de praktijk

Een aantal concrete toepassingen laat zien hoe dit principe inmiddels wordt gebruikt:

Genoombrede CRISPR-knockoutscreens (vanaf circa 2014, onder meer bij het Broad Institute onder leiding van Feng Zhang): onderzoekers schakelen met CRISPR duizenden genen één voor één uit via leeskaderverschuivingen, om te ontdekken welke genen betrokken zijn bij ziekten als kanker.
Eteplirsen (Exondys 51), goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in 2016, ontwikkeld door Sarepta Therapeutics: dit medicijn tegen de spierziekte Duchenne laat de cel een stukje RNA ('exon 51') overslaan, waardoor het verstoorde leeskader bij sommige patiënten weer wordt herstelt en er een verkorte, deels werkzame vorm van het eiwit dystrofine ontstaat.
NTLA-2001 van het bedrijf Intellia Therapeutics, voor het eerst getest bij patiënten in 2021: hierbij wordt CRISPR direct in de lever van de patiënt gebracht om via een leeskaderverschuiving het TTR-gen uit te schakelen, de oorzaak van de erfelijke aandoening ATTR-amyloïdose.
De geruchtmakende embryo-ingreep van He Jiankui in China (bekendgemaakt in 2018): hij bracht met CRISPR leeskaderverschuivingen aan in het CCR5-gen van menselijke embryo's, met de bedoeling de kinderen resistent te maken tegen hiv. De ingreep werd wereldwijd scherp veroordeeld vanwege onvoorspelbare en ongecontroleerde effecten en ernstige ethische problemen, en He Jiankui werd er in China voor veroordeeld.
De niet-bruinende champignon van onderzoeker Yinong Yang (Penn State University, 2016): door met CRISPR een leeskaderverschuiving aan te brengen in een enzym-gen werd de champignon minder snel bruin, en dit was destijds een van de eerste CRISPR-gewassen die in de VS buiten de strenge ggo-regelgeving om kon worden ontwikkeld.

Hoe ver is de techniek?

Het verschijnsel zelf is wetenschappelijk al zeer goed begrepen; de basis van het leeskader en de gevolgen van verschuivingen werden al in de jaren zestig van de vorige eeuw ontrafeld, mede dankzij werk van Francis Crick. Als diagnostisch gegeven, om te verklaren waarom een bepaalde mutatie een ziekte veroorzaakt, is het al decennia gangbare kennis in de genetica.

Als actief gereedschap om genen doelbewust uit te schakelen via CRISPR is de techniek inmiddels routine in laboratoria wereldwijd en wordt op grote schaal gebruikt in fundamenteel onderzoek. Voor therapeutische toepassing bij mensen is de ontwikkeling verder gevorderd dan vaak gedacht: er zijn al goedgekeurde of in vergevorderde proeven verkerende behandelingen die op dit principe steunen, zoals eerdergenoemde exon-skipping-medicijnen en CRISPR-gentherapieën.

Toch zijn er flinke obstakels. CRISPR-knip-technieken zijn niet altijd voorspelbaar: bij het herstellen van een cel na een knip kan de precieze lengte van de insertie of deletie per cel verschillen, waardoor in de praktijk een mengsel van verschillende leeskaders ontstaat (mozaïekvorming) in plaats van één gecontroleerd resultaat. Daarnaast bestaat het risico op 'off-target'-effecten, waarbij het knipmechanisme ook ongewenst op andere plekken in het DNA ingrijpt. Voor behandelingen die het leeskader juist willen herstellen, blijft het precies en betrouwbaar sturen van het resultaat een technische uitdaging, en de ethische discussie over ingrepen in menselijke embryo's of kiembaancellen is nog volop gaande.

Wie werken eraan?

Op het fundamentele onderzoek naar genexpressie en CRISPR-gereedschap lopen onder meer het Broad Institute en MIT (met onderzoeker Feng Zhang) en de University of California, Berkeley (met Jennifer Doudna, die in 2020 samen met Emmanuelle Charpentier de Nobelprijs voor de Scheikunde ontving voor de ontwikkeling van CRISPR-Cas9) voorop. Het Innovative Genomics Institute, verbonden aan Berkeley, vertaalt dit onderzoek verder naar toepassingen.

Op therapeutisch vlak zijn bedrijven als Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics en Vertex Pharmaceuticals, en Sarepta Therapeutics actief met klinische toepassingen die op leeskaderverschuivingen berusten. Daarnaast zijn er tal van universitaire ziekenhuizen en onderzoeksgroepen wereldwijd, onder meer in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, China en Nederland (zoals bij het Universitair Medisch Centrum Utrecht, actief in exon-skipping-onderzoek voor Duchenne), die bijdragen aan verder onderzoek. Toezicht en goedkeuring van therapieën ligt bij instanties als de Amerikaanse FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).