mRNA: het moleculaire instructieboekje achter een nieuwe generatie vaccins en medicijnen
mRNA staat voor 'boodschapper-RNA' (messenger RNA) en is in essentie een tijdelijk instructieblaadje dat je lichaamscellen vertelt welk eiwit ze moeten maken. Elke cel in je lichaam bevat al miljoenen van dit soort briefjes, want zo werkt normale celbiologie: het DNA in de celkern bevat de volledige blauwdruk, en mRNA is de kopie die naar de eiwitfabriekjes van de cel wordt gestuurd om die blauwdruk uit te voeren. Wetenschappers hebben geleerd om dit natuurlijke proces te kapen: door zelf een stukje mRNA te maken met een instructie naar keuze en dat in het lichaam te injecteren, kunnen ze cellen tijdelijk laten fungeren als fabriekjes voor eiwitten die het lichaam beschermen of genezen.
Een vergelijking maakt het concreet: stel dat DNA een kluis vol bouwtekeningen is die nooit de fabriekshal verlaat. mRNA is dan een fotokopie van precies één tekening, die naar de werkvloer gaat, daar tijdelijk wordt gebruikt om iets te bouwen, en daarna wordt versnipperd. Bij een mRNA-vaccin lever je zelf zo'n fotokopie aan, bijvoorbeeld met de bouwtekening van een onschadelijk stukje van een virus. De cel bouwt dat stukje na, het afweersysteem herkent het als lichaamsvreemd en leert het te bestrijden, en het briefje zelf verdwijnt binnen enkele dagen weer. Er verandert dus niets blijvends aan je eigen DNA.
Wat is het precies?
mRNA-technologie in medicijnen en vaccins bestaat grofweg uit twee onderdelen: de mRNA-code zelf en een verpakking om die code veilig in cellen te krijgen. De code wordt in het laboratorium synthetisch gemaakt met een enzym dat normaal ook in cellen voorkomt, op basis van een DNA-sjabloon. Onderzoekers kunnen zo vrij snel een nieuwe sequentie ontwerpen zodra ze weten welk eiwit ze willen laten aanmaken, bijvoorbeeld het 'spike-eiwit' van het coronavirus.
Puur mRNA is echter een fragiel molecuul dat door lichaamsenzymen razendsnel wordt afgebroken en dat het immuunsysteem uit zichzelf al als indringer herkent voordat het zijn werk kan doen. Daarom wordt het mRNA verpakt in een lipide-nanodeeltje (LNP), een piepklein bolletje van vetachtige moleculen dat het RNA beschermt en helpt om door het celmembraan heen te glippen. Eenmaal in de cel wordt het mRNA afgelezen door ribosomen, de eiwitfabriekjes van de cel, die het gewenste eiwit produceren. Na enkele uren tot dagen wordt het mRNA op natuurlijke wijze afgebroken.
Een belangrijke technische doorbraak was het aanpassen van een van de vier 'letters' van het RNA, uridine, naar een gemodificeerde variant genaamd N1-methylpseudouridine. Deze aanpassing, ontwikkeld door de onderzoekers Katalin Karikó en Drew Weissman, zorgt ervoor dat het lichaam het ingespoten mRNA minder snel als bedreiging afbreekt en dat er meer eiwit wordt geproduceerd. Zonder deze vinding, gepubliceerd vanaf 2005, waren de huidige mRNA-vaccins waarschijnlijk niet mogelijk geweest.
Wat wil men ermee bereiken?
Het overkoepelende doel is een flexibel platform te hebben waarmee snel en goedkoop nieuwe vaccins en therapieën ontwikkeld kunnen worden, zonder telkens een compleet nieuw productieproces op te zetten. Bij traditionele vaccins moet vaak een verzwakt of gedood virus worden gekweekt, wat maanden tot jaren kan duren. Bij mRNA-vaccins verandert alleen de genetische code in het ontwerp; de productiemethode blijft grotendeels hetzelfde. Dat maakt het aantrekkelijk voor pandemische paraatheid: in principe zou een nieuw vaccin tegen een onbekende ziekteverwekker binnen enkele weken tot maanden ontworpen kunnen worden.
Daarnaast wil men mRNA inzetten voor toepassingen die verder gaan dan infectieziekten. Bij kanker wordt onderzocht of mRNA gebruikt kan worden om het afweersysteem te trainen op tumorspecifieke eiwitten, soms zelfs op maat gemaakt voor de mutaties van de tumor van één individuele patiënt. Bij zeldzame genetische aandoeningen onderzoekt men of mRNA tijdelijk een ontbrekend of defect eiwit kan aanvullen, zonder de risico's van permanente geneditie van DNA. En bij gentherapieën wordt mRNA soms gebruikt als 'tijdelijke drager' om bijvoorbeeld het CRISPR-eiwit Cas9 kortstondig in cellen te krijgen.
Voorbeelden uit de praktijk
Het bekendste voorbeeld zijn de COVID-19-vaccins Comirnaty van Pfizer/BioNTech en Spikevax van Moderna, beide voor het eerst toegediend eind 2020 na noodgoedkeuringen. Ze bevatten mRNA dat codeert voor het spike-eiwit van SARS-CoV-2 en worden wereldwijd nog altijd gebruikt, inclusief aangepaste versies tegen nieuwe virusvarianten.
Op het gebied van kanker liet een gecombineerde studie van Moderna en Merck in 2023 bemoedigende tussentijdse resultaten zien met mRNA-4157/V940, een persoonlijk gemaakt mRNA-vaccin tegen melanoom (huidkanker) dat in combinatie met een bestaand immuuntherapie-medicijn het risico op terugkeer van de ziekte verminderde in een fase 2-studie. Grotere fase 3-studies moeten dit resultaat bevestigen.
Buiten vaccins onderzocht het bedrijf Intellia Therapeutics vanaf 2021 een therapie (NTLA-2001) waarbij mRNA in lipide-nanodeeltjes wordt gebruikt om het CRISPR/Cas9-systeem tijdelijk in de lever te krijgen, om daar een eiwit uit te schakelen dat de zeldzame ziekte transthyretine-amyloïdose veroorzaakt. Dit is een voorbeeld van mRNA als hulpmiddel bij gentherapie, niet als vaccin.
Ook wordt gewerkt aan mRNA-vaccins tegen andere infectieziekten, zoals griep, rsv, hiv en zika. CureVac testte bijvoorbeeld al vanaf de jaren 2010 mRNA-vaccins tegen hondsdolheid (rabiës) als een van de vroege proof-of-concept-toepassingen van de technologie.
Hoe ver is de techniek?
Voor infectieziekten is mRNA inmiddels een bewezen en breed toegepaste technologie: honderden miljoenen mensen wereldwijd hebben een mRNA-COVID-vaccin gekregen, en de veiligheids- en effectiviteitsgegevens zijn uitgebreid gevolgd door toezichthouders zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Amerikaanse FDA. Bijwerkingen zoals een tijdelijk ontstoken hartzakje (myocarditis/pericarditis), vooral bij jonge mannen, zijn zeldzaam maar wel vastgesteld en worden gemonitord.
Voor andere toepassingen staat de technologie nog vroeger in de ontwikkeling. Persoonlijke kankervaccins bevinden zich grotendeels in fase 2- en fase 3-onderzoek; goedkeuring door toezichthouders wordt op zijn vroegst midden tot eind jaren 2020 verwacht, als de lopende grotere studies positief uitpakken. mRNA-gebaseerde gentherapieën zoals die van Intellia bevinden zich eveneens in klinische studiefases.
Belangrijke technische obstakels zijn er nog altijd. De lipide-nanodeeltjes die het mRNA beschermen, veroorzaken bij een deel van de mensen ontstekingsreacties of allergische reacties. Opslag vereist doorgaans (diep)vriestemperaturen, al zijn nieuwere formuleringen daar minder gevoelig voor dan de eerste COVID-vaccins. Daarnaast is het nog lastig om mRNA-deeltjes gericht naar andere organen dan de lever te sturen, wat de toepassing bij bijvoorbeeld longziekten beperkt. Ten slotte blijft opschalen van productie en het betaalbaar houden van sterk gepersonaliseerde vaccins een praktische hindernis.
Wie werken eraan?
De twee bedrijven die het meest met mRNA geassocieerd worden zijn het Duitse BioNTech en het Amerikaanse Moderna, beide opgericht met mRNA als kerntechnologie nog vóór de coronapandemie. Pfizer werkte als grote farmaceut samen met BioNTech voor productie en distributie van Comirnaty. Ook het Duitse CureVac en de Franse en Britse farmaceuten Sanofi en GSK investeren in mRNA-platforms.
Op wetenschappelijk fundamenteel niveau waren Katalin Karikó (later verbonden aan BioNTech) en Drew Weissman van de University of Pennsylvania de sleutelfiguren achter de modificatie van mRNA die de technologie praktisch bruikbaar maakte; zij ontvingen hiervoor in 2023 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde. Amerikaanse overheidsinstituten zoals het National Institutes of Health (NIH) en het Vaccine Research Center van NIAID hebben eveneens een belangrijke rol gespeeld in vroeg onderzoek en in de ontwikkeling van het COVID-vaccin.
Internationaal draagt de Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) bij aan het financieren van mRNA-onderzoek gericht op pandemische paraatheid, met als doel toekomstige vaccins binnen 100 dagen na het ontdekken van een nieuwe ziekteverwekker beschikbaar te kunnen maken. Naast de Verenigde Staten en Duitsland investeren ook landen als China (met bedrijven zoals Walvax) en India in eigen mRNA-vaccinprogramma's.