Onderzoekers vinden twee genen die T-celtherapie tegen solide tumoren versterkt

Cellulaire immuuntherapie met genetisch aangepaste afweercellen redt al duizenden patiënten met bloedkanker. Bij solide tumoren, zoals long-, borst- of darmkanker, werkt de behandeling veel minder goed. De tumor onderdrukt daar de T-cellen die haar moeten opruimen. Amerikaanse onderzoekers ontdekten nu twee genen die T-cellen die onderdrukking laten weerstaan, met beduidend meer tumorcontrole tot gevolg.

Een muismodel dat wél genoeg T-cellen oplevert

Om te ontdekken welke genen T-cellen sterker maken in een tumor, willen wetenschappers het liefst duizenden genen tegelijk uittesten in een levend organisme. Dat heet een genoomwijde CRISPR-screening: met het gen-knipsysteem CRISPR wordt in elke cel een ander gen uitgeschakeld, waarna onderzoekers meten welke uitschakeling de grootste invloed heeft. In reageerbuizen lukt dat al langer, maar veel eigenschappen die T-cellen in een tumor nodig hebben, komen daar niet aan het licht. Testen in levende muizen is realistischer, maar leverde tot nu toe te weinig menselijke T-cellen uit de tumor op om een betrouwbare, genoombrede screening te kunnen doen.

De onderzoekers ontwikkelden daarom een muismodel waarin veel meer menselijke T-cellen uit een solide tumor konden worden teruggewonnen. Daardoor waren relatief weinig muizen nodig om het hele menselijke genoom door te lichten. De T-cellen die zij uit de tumor haalden, vertoonden bovendien duidelijke kenmerken van uitputting, hetzelfde verschijnsel dat T-celtherapieën bij patiënten vaak minder effectief maakt. Dat maakte het model geschikt om te zoeken naar genen die deze uitputting tegengaan.

P2RY8 en GNAS: twee schakelaars voor een sterkere afweercel

Met twee aparte screenings zochten de onderzoekers naar genen die de hoeveelheid T-cellen in de tumor bepalen, en naar genen die hun functie beïnvloeden. De eerste screening wees een signaalroute aan rond het gen P2RY8, die normaal juist verhindert dat T-cellen goed doordringen in het tumorweefsel. Schakelden de onderzoekers dit gen uit, dan infiltreerden de cellen beter.

De tweede screening bracht het gen GNAS naar voren als centrale spil in de uitputting van T-cellen. GNAS codeert voor het eiwit Gαs, dat als knooppunt fungeert voor meerdere receptoren op het celoppervlak die onderdrukkende signalen uit de tumor opvangen. Door GNAS uit te schakelen, werden T-cellen ongevoelig voor verschillende van die onderdrukkende signalen tegelijk. In muismodellen met diverse soorten solide tumoren, en met zowel CAR- als TCR-gemodificeerde T-cellen, verbeterde dat de werkzaamheid van de behandeling aanzienlijk. Werden P2RY8 en GNAS tegelijk uitgeschakeld, dan namen de tumoren nog sterker af, wat aantoont dat de twee ingrepen elkaar aanvullen.

Nog geen klinische toepassing, wel een bruikbaar zoekplatform

De resultaten komen voort uit proeven in muizen en zijn dus geen bewijs dat de aanpassingen ook bij patiënten zullen werken. Wel laat de studie zien dat een genoomwijde screening in een levend dier, mits goed opgezet, systematisch nieuwe aangrijpingspunten kan opleveren voor het versterken van celtherapie. Voor laboratoria die CAR-T- en TCR-therapieën tegen solide tumoren ontwikkelen, biedt dit platform een manier om verder te zoeken naar genen die samen een nog grotere sprong in effectiviteit kunnen opleveren.