T-cel: het lichaamseigen leger dat we leren kanker herkennen
Een T-cel is een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in ons immuunsysteem. Je kunt een T-cel vergelijken met een getrainde bewaker die voortdurend door het lichaam patrouilleert en op zoek is naar cellen die er niet horen: cellen die besmet zijn met een virus, of cellen die kwaadaardig zijn geworden. Zodra een T-cel zo'n afwijkende cel herkent, kan hij die vernietigen of andere delen van het immuunsysteem alarmeren.
De laatste jaren duikt de term 'T-cel' steeds vaker op in nieuws over kankerbehandeling, en dan meestal in combinatie met de term CAR-T-celtherapie. Dat is een behandeling waarbij artsen de T-cellen van een patiënt uit het lichaam halen, ze in een laboratorium genetisch aanpassen zodat ze kankercellen veel beter herkennen, en ze daarna weer teruggeven aan de patiënt. Het is alsof je de bewaker een foto geeft van precies de indringer die hij moet zoeken, waardoor hij die opeens feilloos herkent tussen duizenden andere cellen.
Wat is het precies?
T-cellen ontstaan uit stamcellen in het beenmerg en rijpen vervolgens in de thymus, een klierorgaan achter het borstbeen. Die 'T' in T-cel verwijst naar thymus. Tijdens dat rijpingsproces krijgt elke T-cel een unieke receptor op zijn oppervlak, de T-celreceptor, waarmee hij één specifiek stukje eiwit kan herkennen. Omdat het lichaam miljoenen verschillende T-cellen aanmaakt, met elk een net iets andere receptor, is er voor bijna elke denkbare indringer wel een T-cel die hem kan herkennen.
Kankercellen zijn lastige tegenstanders, omdat ze vaak nauwelijks te onderscheiden zijn van gezonde cellen. Daardoor glippen ze regelmatig langs de natuurlijke T-celbewaking. CAR-T-celtherapie probeert dit probleem op te lossen door T-cellen kunstmatig te verbeteren. Het proces verloopt in een aantal stappen.
Eerst wordt bloed bij de patiënt afgenomen via een procedure die leukaferese heet, waarbij witte bloedcellen uit het bloed worden gefilterd en de rest van het bloed wordt teruggegeven. Vervolgens worden in het laboratorium de T-cellen geïsoleerd en genetisch aangepast, meestal met behulp van een onschadelijk gemaakt virus dat een nieuw stukje DNA in de T-cel inbouwt. Dat DNA zorgt ervoor dat de T-cel een kunstmatige receptor gaat aanmaken, de zogeheten chimere antigeenreceptor, afgekort CAR. Deze receptor is als het ware een gebouwde combinatie van verschillende eiwitonderdelen, ontworpen om specifiek een merkteken op kankercellen te herkennen, bijvoorbeeld het eiwit CD19 dat op bepaalde vormen van leukemie en lymfklierkanker voorkomt.
Daarna worden de aangepaste T-cellen in het lab vermeerderd tot er miljoenen exemplaren zijn. De patiënt krijgt meestal eerst een lichte chemokuur, lymfodepletie genoemd, om ruimte te maken in het immuunsysteem. Ten slotte worden de genetisch aangepaste T-cellen via een infuus teruggegeven aan de patiënt, waarna ze zich in het lichaam verder vermenigvuldigen en op jacht gaan naar cellen met het herkenningsmerkteken.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste doel is het behandelen van vormen van kanker die niet of onvoldoende reageren op standaardbehandelingen zoals chemotherapie, bestraling of chirurgie. Voor sommige patiënten met vergevorderde bloedkanker was er tot enkele jaren geleden weinig hoop meer; CAR-T-therapie heeft bij een deel van hen tot langdurige, soms jarenlange remissies geleid.
Onderzoekers hopen de techniek breder inzetbaar te maken, onder meer voor solide tumoren zoals long-, borst- of alvleesklierkanker, die veel lastiger te bereiken en te herkennen zijn dan kankercellen in het bloed. Daarnaast wordt onderzocht of eenzelfde soort celtherapie kan worden ingezet bij auto-immuunziekten, waarbij juist te agressieve T-cellen het lichaam aanvallen. Bij sommige van die aandoeningen, zoals lupus, zijn de eerste kleinschalige experimenten met aangepaste celtherapieën bemoedigend, al staat dat onderzoek nog in een pril stadium.
Voorbeelden uit de praktijk
De doorbraak die CAR-T-therapie wereldwijd bekend maakte, was de behandeling van Emily Whitehead, een zesjarig meisje met acute lymfatische leukemie dat in 2012 aan de University of Pennsylvania werd behandeld door een team onder leiding van immunoloog Carl June. Nadat andere behandelingen hadden gefaald, kreeg zij als een van de eerste kinderen ter wereld haar eigen genetisch aangepaste T-cellen terug. Ze werd kankervrij en is nog altijd in remissie, wat wereldwijd als keerpunt voor het veld wordt gezien.
In augustus 2017 keurde de Amerikaanse toezichthouder FDA met Kymriah (tisagenlecleucel) van farmaceut Novartis de eerste CAR-T-therapie ter wereld goed, voor kinderen en jongvolwassenen met acute lymfatische leukemie. Enkele maanden later, in oktober 2017, volgde goedkeuring van Yescarta (axicabtagene ciloleucel), ontwikkeld door Kite Pharma en later overgenomen door Gilead, voor bepaalde vormen van non-Hodgkin-lymfoom bij volwassenen.
Sindsdien zijn er meer producten bijgekomen die zich richten op andere doelwitten. Carvykti, ontwikkeld door Johnson & Johnson samen met het Chinese biotechbedrijf Legend Biotech en goedgekeurd in 2022, richt zich op het eiwit BCMA en wordt ingezet tegen multiple myeloom, een kwaadaardige aandoening van plasmacellen in het beenmerg. Ook Bristol Myers Squibb bracht met Abecma en Breyanzi eigen CAR-T-producten op de markt, respectievelijk gericht tegen BCMA en CD19.
Hoe ver is de techniek?
CAR-T-celtherapie is inmiddels een erkende, in de kliniek toegepaste behandeling, maar wel met duidelijke grenzen. Ze werkt het best bij bloedkankers zoals bepaalde vormen van leukemie, lymfklierkanker en multiple myeloom, waarbij de kankercellen goed bereikbaar zijn via de bloedbaan en relatief eenduidige herkenningseiwitten dragen.
Bij solide tumoren, zoals kanker in longen, borst of alvleesklier, is de vooruitgang veel trager. Deze tumoren zijn vaak omgeven door een beschermende laag van ander weefsel, de tumor-micro-omgeving, die T-cellen buitenhoudt of onderdrukt. Bovendien is het lastiger om een oppervlakte-eiwit te vinden dat wél op de tumor zit maar niet op gezonde cellen, waardoor het risico op schade aan gezond weefsel toeneemt.
De behandeling kent ook serieuze bijwerkingen. Het cytokine release syndrome, een overmatige ontstekingsreactie waarbij het lichaam plots grote hoeveelheden ontstekingseiwitten aanmaakt, kan koorts, een sterke bloeddrukdaling en in ernstige gevallen orgaanschade veroorzaken. Ook neurotoxiciteit, aangeduid met de afkorting ICANS, komt voor en kan leiden tot verwardheid of, in zeldzame gevallen, ernstiger neurologische klachten. Patiënten worden na de behandeling dan ook intensief gemonitord in gespecialiseerde centra.
Een ander obstakel is de prijs: een behandeling kost al snel enkele tonnen per patiënt, mede omdat elke dosis op maat wordt gemaakt met de eigen cellen van de patiënt. Om dat te omzeilen, wordt onderzoek gedaan naar 'allogene' of 'off-the-shelf' CAR-T-therapie, gemaakt van cellen van gezonde donoren die voor meerdere patiënten geschikt zijn. Ook wordt geëxperimenteerd met zogeheten in-vivo-CAR-T, waarbij de genetische aanpassing rechtstreeks in het lichaam plaatsvindt zonder dat cellen eerst hoeven te worden geoogst en gekweekt. Beide richtingen bevinden zich nog in een vroeg, overwegend experimenteel stadium en zijn nog niet breed goedgekeurd voor klinisch gebruik.
Wie werken eraan?
Op farmaceutisch gebied lopen Novartis, Gilead (via dochterbedrijf Kite Pharma), Bristol Myers Squibb en Johnson & Johnson (samen met Legend Biotech) voorop met goedgekeurde CAR-T-producten. Daarnaast houden tientallen kleinere biotechbedrijven zich bezig met nieuwe varianten, waaronder bedrijven die zich specifiek richten op allogene of in-vivo-benaderingen.
Op wetenschappelijk gebied geldt de University of Pennsylvania, met name de groep van Carl June, als een van de bakermatten van de CAR-T-technologie. Ook het Amerikaanse National Cancer Institute, waar Steven Rosenberg al decennialang pionierswerk verricht met celtherapieën tegen kanker, en het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, waar onderzoeker Michel Sadelain een belangrijke bijdrage leverde aan het ontwerp van de CAR-receptor, spelen een sleutelrol.
In Nederland wordt onder meer in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie onderzoek gedaan naar celtherapieën bij kinderkanker, en bieden diverse universitaire medische centra CAR-T-behandelingen aan patiënten aan die daarvoor in aanmerking komen. Nederlandse onderzoeksgroepen nemen daarnaast deel aan internationale klinische studies naar nieuwe toepassingen van T-celtherapie.