CAR-T-therapie: het lichaam trainen om kanker te herkennen
Stel je een politiekorps voor dat prima functioneert, maar de foto van een specifieke voortvluchtige nooit heeft gezien. De agenten lopen die persoon dagelijks voorbij zonder iets te doen. Dat is ongeveer wat er gebeurt bij veel vormen van kanker: het immuunsysteem van het lichaam patrouilleert voortdurend, maar herkent de kankercellen niet als gevaar omdat ze te veel op gezonde cellen lijken. CAR-T-therapie is een manier om die agenten alsnog een duidelijke foto te geven.
Concreet gebeurt dit door bepaalde afweercellen van de patiënt, T-cellen genaamd, in een laboratorium genetisch aan te passen. Ze krijgen een soort ingebouwde zoeklamp die specifiek kankercellen opspoort, waarna de cellen worden teruggegeven aan de patiënt om die kankercellen op te ruimen. Het is dus geen medicijn dat je inneemt, maar een levende, aangepaste versie van je eigen immuunsysteem.
Wat is het precies?
De behandeling begint met leukaferese: bloed van de patiënt wordt afgenomen en door een machine geleid die specifiek de T-cellen eruit filtert (T-cellen zijn witte bloedcellen die normaal virussen en andere indringers bestrijden). De rest van het bloed gaat direct terug het lichaam in.
Die T-cellen gaan naar een laboratorium, waar ze genetisch worden aangepast met behulp van een virale vector: een onschadelijk gemaakt virus dat wordt gebruikt als transportmiddel om nieuw DNA de cel in te smokkelen. Dit DNA bevat de bouwtekening voor een chimere antigeenreceptor, afgekort CAR — vandaar de naam CAR-T. "Chimeer" betekent hier dat de receptor is samengesteld uit onderdelen die van nature niet bij elkaar horen, zoals bij het mythologische wezen de chimera. Deze kunstmatige receptor werkt als een soort antenne op het oppervlak van de T-cel, afgestemd op een eiwit dat vooral op kankercellen voorkomt.
Bij de meest gebruikte CAR-T-therapieën is dat eiwit CD19, dat te vinden is op het oppervlak van bepaalde witte bloedcellen (B-cellen) en op de kankercellen die daaruit ontstaan, zoals bij leukemie en lymfeklierkanker. Zodra de CAR-T-cel een cel met CD19 tegenkomt, herkent hij die en valt hij hem aan.
Na de aanpassing worden de cellen in het lab vermeerderd tot er honderden miljoenen van zijn: dit heet expansie. Voordat de cellen teruggaan naar de patiënt, krijgt die meestal een lichte vorm van chemotherapie, lymfodepletie genoemd. Dit ruimt bestaande afweercellen op zodat de nieuwe CAR-T-cellen straks meer ruimte en minder concurrentie hebben. Ten slotte worden de cellen via een infuus teruggegeven. Eenmaal in het lichaam sporen ze kankercellen op, vermenigvuldigen ze zich verder en blijven ze in sommige gevallen jarenlang aanwezig als een soort levende bewaking.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste doel is een behandeling bieden voor kankers die niet of niet meer reageren op standaardbehandelingen zoals chemotherapie of bestraling. Dat is vooral onderzocht en toegepast bij bloedkankers: bepaalde vormen van leukemie (bloedkanker), lymfeklierkanker en multipel myeloom (een kanker van plasmacellen in het beenmerg).
Voor een deel van de patiënten die al meerdere andere behandelingen zonder succes hebben ondergaan, blijkt CAR-T-therapie in staat de ziekte langdurig terug te dringen, en bij sommigen zelfs weg te nemen. Dat maakt het aantrekkelijk als mogelijk curatieve (genezende) optie, in plaats van een behandeling die de ziekte alleen afremt.
Daarnaast hoopt men het principe breder te kunnen inzetten: bij solide tumoren (vaste gezwellen zoals in longen of alvleesklier, in tegenstelling tot bloedkankers) en zelfs bij auto-immuunziekten, waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt. Beide toepassingen staan nog in een veel vroeger stadium dan de behandeling van bloedkankers.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de eerste en bekendste gevallen is dat van Emily Whitehead, een Amerikaans meisje dat in 2012 als kind werd behandeld aan de University of Pennsylvania door een team onder leiding van immunoloog Carl June. Ze had een agressieve vorm van acute lymfatische leukemie die niet op andere behandelingen reageerde en werd door de experimentele CAR-T-behandeling langdurig ziektevrij. Haar verhaal wordt vaak aangehaald als doorbraakmoment voor de publieke bekendheid van de therapie.
In 2017 keurde de Amerikaanse toezichthouder FDA het eerste commerciële CAR-T-product goed: Kymriah (tisagenlecleucel) van Novartis, voor kinderen en jongvolwassenen met acute lymfatische leukemie. Kort daarna volgde Yescarta (axicabtagene ciloleucel) van Kite Pharma, destijds overgenomen door Gilead, goedgekeurd voor bepaalde vormen van grootcellig B-cellymfoom bij volwassenen.
Later volgden producten gericht op multipel myeloom, zoals Abecma en Carvykti, die een ander doelwit-eiwit gebruiken (BCMA in plaats van CD19).
Een opvallende recentere ontwikkeling is onderzoek naar CAR-T bij auto-immuunziekten. Een team onder leiding van reumatoloog Georg Schett aan de Universität Erlangen-Nürnberg in Duitsland publiceerde vanaf 2021 en 2022 resultaten waarbij patiënten met ernstige lupus (een auto-immuunziekte) na CAR-T-behandeling langdurig zonder medicatie ziektevrij bleven. Dit werk wordt gezien als belangrijk signaal dat de techniek breder inzetbaar kan zijn dan alleen bij kanker, al gaat het vooralsnog om kleine studiegroepen.
Hoe ver is de techniek?
Voor een aantal bloedkankers is CAR-T-therapie inmiddels een goedgekeurde, reguliere behandeloptie in zowel de Verenigde Staten als de Europese Unie, meestal als de eerdere standaardbehandelingen hebben gefaald. Er zijn ondertussen meerdere producten op de markt voor verschillende typen leukemie, lymfeklierkanker en multipel myeloom.
De behandeling is echter niet zonder risico's. Een veelvoorkomende bijwerking is het cytokine release syndrome (CRS): een heftige ontstekingsreactie die optreedt doordat de geactiveerde T-cellen grote hoeveelheden signaalstoffen (cytokinen) vrijgeven. Dit kan variëren van koorts tot ernstige, potentieel levensbedreigende complicaties die intensieve zorg vereisen. Ook neurotoxiciteit (schadelijke effecten op het zenuwstelsel, met verwardheid of in zeldzame gevallen ernstiger neurologische problemen) komt voor.
Een praktisch obstakel is dat de huidige, goedgekeurde behandelingen autoloog zijn: gemaakt van de eigen cellen van de patiënt. Dat betekent maatwerk per persoon, met een productietijd van meerdere weken en hoge kosten — vaak tussen de drie- en vijfhonderdduizend dollar of euro per behandeling, afhankelijk van land en product. Onderzoekers werken daarom aan allogene CAR-T, gemaakt van cellen van gezonde donoren, die kant-en-klaar op de plank zouden kunnen liggen. Dit staat nog in een experimentele fase.
Bij solide tumoren blijft succes vooralsnog beperkt. Vaste tumoren onderdrukken vaak actief de omliggende immuunreactie en missen een even duidelijk, uniek herkenningseiwit als CD19 bij bloedkankers. Dit maakt het lastiger om een veilig en effectief doelwit te vinden zonder ook gezond weefsel te beschadigen.
Wie werken eraan?
Farmaceutische bedrijven die commerciële CAR-T-producten hebben ontwikkeld of op de markt hebben gebracht, zijn onder meer Novartis, Gilead via dochterbedrijf Kite Pharma, Bristol Myers Squibb, en Johnson & Johnson in samenwerking met het Chinees-Amerikaanse Legend Biotech.
Op onderzoeksgebied geldt de University of Pennsylvania, met name de groep van Carl June, als een van de pioniers van de techniek. Ook het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York heeft een belangrijke rol gespeeld in vroege klinische studies. In Duitsland doet de Universität Erlangen-Nürnberg baanbrekend werk naar toepassing bij auto-immuunziekten.
Op landenniveau zijn de Verenigde Staten en China de twee grootste spelers wat betreft aantal klinische studies naar CAR-T-therapieën, gevolgd door verschillende Europese landen. In Nederland wordt onder meer onderzoek gedaan en behandeld met CAR-T-therapie bij kinderen met leukemie in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht, naast academische ziekenhuizen die volwassen patiënten behandelen binnen Europese goedkeuringskaders.