T-celuitputting: waarom het afweersysteem soms de handdoek in de ring gooit
Stel je een politieagent voor die jarenlang non-stop hetzelfde inbraakalarm moet natrekken, keer op keer, zonder ooit met vakantie te gaan. Op een gegeven moment reageert hij nog wel op de melding, maar traag, halfslachtig, zonder er nog echt werk van te maken. Zoiets overkomt bepaalde cellen van ons afweersysteem, de zogeheten T-cellen, wanneer ze te lang worden blootgesteld aan een chronische dreiging zoals een hardnekkige infectie of een tumor. Dat verschijnsel heet T-celuitputting, in het Engels 'T-cell exhaustion'.
Het is geen vermoeidheid in de gewone zin van het woord, maar een blijvende verandering in het gedrag en zelfs in het DNA-aflezing van de cel. Uitgeputte T-cellen delen minder, doden minder besmette of kwaadaardige cellen, en produceren minder van de signaalstoffen die andere afweercellen aansturen. Voor artsen en onderzoekers is dit een sleutelbegrip geworden, want het verklaart mede waarom sommige kankerbehandelingen aanvankelijk goed werken en later toch hun kracht verliezen, en het is de reden dat er de afgelopen tien jaar miljarden zijn geïnvesteerd in geneesmiddelen die geput T-cellen weer 'wakker' proberen te maken.
Wat is het precies?
Om T-celuitputting te begrijpen, moet je eerst weten wat een T-cel normaal doet. T-cellen zijn een type witte bloedcel dat lichaamsvreemde of ontspoorde cellen herkent en vernietigt, bijvoorbeeld cellen die besmet zijn met een virus of cellen die kankerachtig zijn geworden. Bij een kortdurende infectie, zoals griep, worden T-cellen geactiveerd, vermenigvuldigen ze zich explosief, ruimen ze de dreiging op en trekken de meeste zich daarna terug, terwijl een klein deel achterblijft als 'geheugencel' voor de toekomst.
Bij een chronische dreiging, zoals een tumor die maandenlang aanwezig blijft of een virus dat het lichaam niet kwijtraakt, verloopt dit proces anders. De T-cellen blijven achtereenvolgens geactiveerd worden, zonder rust en zonder dat de dreiging verdwijnt. Als reactie daarop gaan ze steeds meer zogeheten 'checkpoint-eiwitten' of remmende receptoren op hun oppervlak vormen, met namen als PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3 en TIGIT. Deze eiwitten werken als een soort rem: ze zorgen er in gezonde omstandigheden voor dat het afweersysteem niet doorschiet en gezond weefsel beschadigt. Bij aanhoudende blootstelling blijft die rem echter permanent aangetrokken.
Het gevolg is een stapsgewijze achteruitgang. Eerst verliezen de cellen hun vermogen om bepaalde signaalstoffen (cytokines genoemd) te maken, later ook hun vermogen om andere cellen direct te doden, en uiteindelijk delen ze nauwelijks meer. Onderzoek, met name van de Amerikaanse immunoloog Rafi Ahmed en zijn team aan Emory University, liet in de jaren negentig voor het eerst zien dat dit geen toeval is maar een apart, herkenbaar celtype: de uitgeputte T-cel heeft een eigen 'transcriptioneel programma', wat wil zeggen dat er een specifieke set genen aan- en uitgeschakeld wordt, vastgelegd in epigenetische merktekens op het DNA. Later werk, onder meer van E. John Wherry aan de Universiteit van Pennsylvania, bracht aan het licht dat er binnen deze uitgeputte cellen gradaties bestaan: sommige, de zogeheten 'progenitor' of voorlopercellen, zijn nog deels te herstellen, terwijl andere, 'terminaal' uitgeputte cellen, nauwelijks nog te redden zijn. Dat onderscheid is cruciaal geworden voor de ontwikkeling van behandelingen.
Wat wil men ermee bereiken?
Het uiteindelijke doel van onderzoek naar T-celuitputting is simpel te omschrijven, ook al is de uitvoering complex: het afweersysteem weer laten doen waar het goed in is, zonder het lichaam te overbelasten. Concreet richt het veld zich op een paar doelen.
Ten eerste wil men kanker beter bestrijden. Tumoren maken vaak actief gebruik van de rem-eiwitten van uitgeputte T-cellen door zelf stoffen te produceren die op deze remmen aansluiten, waardoor de tumor als het ware onzichtbaar wordt voor het afweersysteem. Als je die rem weghaalt, kan het lichaam de tumor soms alsnog zelf opruimen.
Ten tweede wil men chronische infecties beter behandelen, zoals hepatitis B en C, hiv en tuberculose, waarbij het virus of de bacterie decennialang in het lichaam kan blijven mede dankzij uitgeputte, weinig effectieve T-cellen.
Ten derde speelt uitputting een grote rol bij nieuwere celtherapieën, zoals CAR-T-therapie, waarbij iemands eigen T-cellen in het laboratorium genetisch worden aangepast om een tumor te herkennen en vervolgens worden teruggegeven aan de patiënt. Deze aangepaste cellen kunnen ook uitgeput raken, soms al binnen enkele weken, wat de duurzaamheid van de behandeling ondermijnt. Onderzoekers proberen daarom cellen te ontwerpen die minder snel uitgeput raken, of om bestaande uitputting terug te draaien.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de eerste grote doorbraken die direct voortbouwde op inzicht in T-celuitputting was de ontwikkeling van zogeheten checkpointremmers. In 2011 keurde de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA ipilimumab (merknaam Yervoy, van Bristol Myers Squibb) goed, een antilichaam dat de rem CTLA-4 blokkeert, voor de behandeling van uitgezaaide huidkanker (melanoom).
In 2014 volgden nivolumab (Opdivo, Bristol Myers Squibb) en pembrolizumab (Keytruda, Merck), beide gericht tegen de rem PD-1. Deze zogeheten PD-1-remmers worden inmiddels bij tientallen soorten kanker ingezet, van longkanker tot blaaskanker, en behoren tot de best verkopende geneesmiddelen ter wereld. Voor de ontdekking van het onderliggende mechanisme kregen de immunologen James Allison (CTLA-4) en Tasuku Honjo (PD-1) in 2018 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.
Een recenter voorbeeld is relatlimab, dat een andere remmende receptor blokkeert, LAG-3. In 2022 keurde de FDA de combinatie van relatlimab met nivolumab goed onder de merknaam Opdualag, opnieuw voor melanoom, als bewijs dat het aanpakken van meerdere uitputtingsroutes tegelijk extra effect kan hebben.
Ook bij CAR-T-celtherapie speelt het thema een grote rol. De eerste twee goedgekeurde CAR-T-producten, Kymriah (Novartis) en Yescarta (Kite Pharma, later onderdeel van Gilead), kregen in 2017 FDA-goedkeuring voor bepaalde vormen van leukemie en lymfeklierkanker. Onderzoeksgroepen, waaronder die van Carl June aan de Universiteit van Pennsylvania die aan de basis van CAR-T stond, werken sindsdien aan manieren om de ingebouwde T-cellen weerbaarder te maken tegen uitputting, bijvoorbeeld door hun genetisch ontwerp aan te passen of ze samen met checkpointremmers toe te dienen.
Hoe ver is de techniek?
Het fundamentele onderzoek naar T-celuitputting is intussen volwassen: het bestaan van het fenomeen en de belangrijkste moleculaire kenmerken ervan zijn breed erkend en goed gedocumenteerd. De vertaling naar de kliniek is echter zeer ongelijk verdeeld over toepassingen.
Bij kanker is de techniek het verst gevorderd. Checkpointremmers zijn inmiddels standaardzorg bij meerdere kankertypes en worden wereldwijd bij honderdduizenden patiënten per jaar toegepast. Toch werkt het bij lang niet iedereen: doorgaans reageert ergens tussen de tien en veertig procent van de patiënten goed, afhankelijk van het tumortype, en een deel van de patiënten ontwikkelt op termijn opnieuw resistentie, wat erop wijst dat sommige T-cellen te ver zijn uitgeput om nog te herstellen.
Bij chronische infectieziekten zoals hiv en hepatitis B staat het onderzoek minder ver: er zijn veelbelovende resultaten in laboratoriumstudies en vroege klinische proeven, maar nog geen op uitputting gerichte behandeling die op grote schaal wordt toegepast.
Bij CAR-T-therapie is uitputting van de aangepaste cellen nog altijd een belangrijk obstakel, vooral bij zogeheten 'solide tumoren' zoals long- of alvleesklierkanker, waar de behandeling veel minder succesvol is dan bij bloedkankers. Een belangrijke, nog onopgeloste vraag is of het lukt om via genetische aanpassingen of medicijnen echt 'terminaal' uitgeputte cellen te herstellen, of dat de wetenschap zich vooral moet richten op het voorkomen van uitputting in een vroeg stadium. Op dat punt bestaat in de vakliteratuur nog geen consensus.
Wie werken eraan?
Het fundamentele onderzoek is sterk verbonden met een aantal Amerikaanse academische centra. Emory University in Atlanta, waar Rafi Ahmed werkzaam is, geldt als een van de bakermatten van het veld. De Universiteit van Pennsylvania is een ander zwaartepunt, met onder meer E. John Wherry op het gebied van de basiswetenschap en Carl June op het gebied van CAR-T-celtherapie. Ook onderzoeksinstellingen als het National Cancer Institute (onderdeel van de Amerikaanse National Institutes of Health), MD Anderson Cancer Center en Memorial Sloan Kettering Cancer Center dragen substantieel bij aan klinisch onderzoek naar uitputting en checkpointremming.
Op de markt van geneesmiddelen zijn vooral grote farmaceutische bedrijven actief: Bristol Myers Squibb (Opdivo, Yervoy, Opdualag), Merck (Keytruda), Roche/Genentech en AstraZeneca hebben elk eigen checkpointremmers ontwikkeld. Op het gebied van celtherapie zijn Novartis (Kymriah) en Gilead, via de overname van Kite Pharma (Yescarta), voortrekkers, naast een groeiend aantal biotech-bedrijven dat zich specifiek richt op het 'uitputtingsbestendig' maken van CAR-T-cellen.
Buiten de Verenigde Staten wordt er ook stevig onderzoek gedaan, onder meer in Japan, waar Tasuku Honjo aan Kyoto University zijn baanbrekende werk aan PD-1 verrichtte, en in verschillende Europese onderzoekscentra, waaronder academische ziekenhuizen in Nederland die deelnemen aan internationale klinische studies met checkpointremmers en celtherapieën.