AI ontwerpt voor het eerst complete virusgenomen die echt werken

Een taalmodel, maar dan voor DNA

De meeste AI-toepassingen in de biologie richten zich op eiwitten: de moleculen die het echte werk doen in cellen. Onderzoekers bouwden echter ook modellen die getraind zijn op ruwe DNA-code, met maar vier letters: A, T, C en G. Deze modellen, Evo 1 en Evo 2 genaamd, werken op een vergelijkbare manier als een taalmodel dat teksten voorspelt: geef het een stukje DNA en het voorspelt wat er logischerwijs op volgt. Dat klinkt eenvoudiger dan het is, want in DNA maakt de precieze volgorde op sommige plekken enorm veel uit, en op andere plekken bijna niets. Toch bleken de modellen, na training op miljoenen DNA-sequenties, in staat om zinvolle genetische code te genereren, een vorm van synthetische biologie waarbij levende systemen met kunstmatig ontworpen DNA worden nagebootst.

Om veiligheidsredenen kregen de modellen geen enkele DNA-sequentie te zien van virussen die mensen, dieren of andere complexe organismen infecteren. Wel werden ze getraind op bacteriofagen: virussen die uitsluitend bacteriën aanvallen en voor mensen onschadelijk zijn. Daarmee wilden de onderzoekers uitzoeken of een AI-model niet alleen losse genen, maar een compleet functionerend virusgenoom kan ontwerpen.

Van 302 kandidaten naar 16 werkende virussen

Als testcase kozen de onderzoekers de bacteriofaag ΦX174, die de bacterie E. coli infecteert. Dit virus is goed bestudeerd: het heeft slechts 11 genen verdeeld over zo'n 5.400 DNA-basen, en van elk gen is de functie bekend. Omdat het genoom van ΦX174 altijd eindigt met dezelfde korte sequentie, konden de onderzoekers die sequentie gebruiken als aanzet, een prompt, voor het model, ongeveer zoals je een chatbot een zin laat afmaken.

Nadat de modellen extra waren bijgeschoold, fine-tuning genoemd, met meer dan 2 miljoen DNA-basen van verwante virussen, leverden ze honderden mogelijke genoomvarianten op. Elk van die uitkomsten is in feite een complete genoomassemblage: een volledige, samenhangende DNA-code die in theorie tot een werkend virus kan leiden. De onderzoekers filterden de kandidaten eerst met technische criteria, zoals een minimale gelijkenis met het originele spike-eiwit waarmee het virus een bacterie binnendringt, en een genoomlengte die niet te veel afweek van het origineel. Daarna bleven 302 kandidaten over. Van 285 daarvan lieten de onderzoekers een fysieke DNA-versie synthetiseren en in bacteriën inbrengen. Bij 16 van de 285 bleek het virus daadwerkelijk te werken: het remde de groei van de bacteriën, het teken dat een functionerend virus zich vermenigvuldigt.

Slimmer dan toeval

Opvallend is hoe de AI-varianten scoorden ten opzichte van willekeurige mutaties. Normaal gesproken heeft een enkele verandering in een viraal eiwit gemiddeld 20 procent kans om het virus onwerkzaam te maken. Bij tientallen willekeurige veranderingen zou de kans op een nog werkend virus vrijwel nul zijn. Toch bleek bijna een kwart van de AI-varianten met meer dan 25 aminozuurveranderingen alsnog levensvatbaar, inclusief twee varianten met meer dan 50 veranderingen. Dat wijst erop dat het model niet lukraak muteert, maar combinaties vindt die elkaar compenseren.

De toepassing die de onderzoekers voor ogen hebben, is niet gevaar maar geneeskunde: bacteriofagen worden al onderzocht als alternatief voor antibiotica bij resistente bacteriële infecties. Een AI die snel nieuwe, werkende faagvarianten kan bedenken, zou dat onderzoek kunnen versnellen. Tegelijk benadrukken de onderzoekers dat dit experiment geen sciencefiction-scenario is: alle geteste virussen zijn nauw verwant aan een bestaand, voor mensen ongevaarlijk virus. Wel pleiten ze ervoor nu al na te denken over voorzorgsmaatregelen, voor het geval een vergelijkbaar model ooit getraind zou worden op virussen die wél mensen of dieren kunnen infecteren.