Bacteriofaag: het virus dat bacteriën opjaagt
Een bacteriofaag is een virus dat niet mensen of dieren infecteert, maar bacteriën. De naam zegt het eigenlijk al: 'faag' komt van het Griekse woord voor 'eten', dus een bacteriofaag is letterlijk een 'bacterie-eter'. Net als andere virussen kan een faag zichzelf niet vermenigvuldigen; hij heeft een gastheercel nodig om kopieën van zichzelf te maken. Bij een bacteriofaag is die gastheer altijd een bacterie, en meestal zelfs maar één specifieke soort of stam daarvan.
Een handige vergelijking is die van een sleutel die op precies één slot past. Waar een breedspectrumantibioticum als een grote sleutelbos werkt die op veel sloten past (en dus ook nuttige bacteriën in je darmen doodt), is een faag een sleutel op maat: hij herkent en doodt alleen de bacterie waarvoor hij is 'gemaakt' door de evolutie. Bacteriofagen bestaan al zolang er bacteriën zijn en zijn met afstand de meest voorkomende biologische deeltjes op aarde; schattingen lopen tot ruim 10 miljard miljard miljard (10^31) exemplaren, aanwezig in bodem, zeewater, je darmen en vrijwel elke andere plek waar bacteriën leven.
Wat is het precies?
Een bacteriofaag bestaat uit erfelijk materiaal (DNA of RNA) verpakt in een eiwitmantel, de capside. Veel fagen hebben ook een 'staart' met vezels waarmee ze zich vastklikken aan de buitenkant van een bacterie, ongeveer zoals een maanlander die aandokt bij een ruimtestation. Die vezels herkennen specifieke moleculen op het oppervlak van de bacterie; past de sleutel niet, dan kan de faag niet binnendringen.
Na het aandokken injecteert de faag zijn erfelijk materiaal in de bacterie, terwijl de eiwitmantel buiten de cel achterblijft. Vanaf dat moment gebeurt een van twee dingen. Bij de zogeheten lytische cyclus kaapt het faag-DNA meteen de machinerie van de bacterie en dwingt hij de cel om honderden nieuwe fagen te bouwen. Binnen enkele tientallen minuten barst de bacterie open (lyse) en komen die nieuwe fagen vrij om andere bacteriën op te zoeken. Bij de lysogene cyclus doet de faag iets sluipenders: hij plakt zijn DNA in het erfelijk materiaal van de bacterie en 'slaapt' daar, soms generaties lang, tot een trigger (zoals stress of UV-licht) hem alsnog activeert.
Voor toepassingen kiest men bijna altijd voor lytische fagen, omdat die de bacterie daadwerkelijk doden in plaats van er stilletjes in te blijven zitten. Onderzoekers isoleren zulke fagen vaak uit rioolwater of andere plekken met veel bacteriën, testen welke bacteriestammen ze doden, en zuiveren ze vervolgens tot een preparaat dat als geneesmiddel of hulpmiddel kan dienen.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer is de groeiende antibioticaresistentie: bacteriën die ongevoelig zijn geworden voor de meeste of zelfs alle beschikbare antibiotica. De Wereldgezondheidsorganisatie noemt dit een van de grootste bedreigingen voor de volksgezondheid wereldwijd. Omdat er al decennia nauwelijks nieuwe klassen antibiotica op de markt komen, zoeken artsen en onderzoekers naar alternatieven, en bacteriofaagtherapie is een van de meest onderzochte opties.
Het voordeel van fagen is hun precisie: omdat ze maar een enkele bacteriesoort of -stam aanvallen, laten ze de rest van het microbioom (de gemeenschap van goede bacteriën in bijvoorbeeld de darm) grotendeels met rust. Bovendien kunnen fagen zich, in tegenstelling tot een chemische pil, vermenigvuldigen op de plek van infectie zolang er gastheerbacteriën zijn, en weer verdwijnen zodra de infectie onder controle is.
Buiten de geneeskunde wil men fagen ook inzetten in de voedselveiligheid, om ziekteverwekkers als Listeria en Salmonella op vlees, groente of kaas te bestrijden zonder chemische conserveermiddelen, en in de landbouw om bacteriële plantenziekten tegen te gaan. Ook als diagnostisch hulpmiddel zijn fagen interessant, omdat je met een faag die alleen op één bacteriesoort reageert, snel kunt testen welke bacterie een infectie veroorzaakt.
Voorbeelden uit de praktijk
Het Eliava Instituut in Tbilisi, Georgië, past faagtherapie al sinds de jaren twintig van de vorige eeuw toe en geldt wereldwijd als het bekendste centrum op dit gebied. Patiënten uit binnen- en buitenland reizen er nog altijd naartoe voor behandelingen die in West-Europa en de VS vaak niet standaard beschikbaar zijn.
Een veelgeciteerd Amerikaans geval is dat van Tom Patterson, een hoogleraar uit San Diego die in 2016 bijna overleed aan een multiresistente Acinetobacter baumannii-infectie. Artsen van de University of California San Diego kregen via een noodprocedure toestemming om experimentele fagencocktails toe te dienen, waarna hij herstelde. De zaak leidde tot de oprichting van IPATH (Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics) aan diezelfde universiteit, een van de eerste gespecialiseerde faagcentra in de VS.
In België loopt sinds enkele jaren een gestructureerd faagtherapieprogramma via het Militair Hospitaal Koningin Astrid in Brussel, in samenwerking met het onderzoeksinstituut Sciensano, waarbij patiënten met hardnekkige infecties op maat gemaakte fagenpreparaten krijgen.
De Europese klinische studie PhagoBurn (2013-2017) onderzocht faagtherapie bij brandwondpatiënten met Pseudomonas aeruginosa-infecties. De studie liet zien dat grootschalig klinisch onderzoek naar fagen praktisch lastig is: door productie- en stabiliteitsproblemen werkte de faagcocktail minder goed dan gehoopt, wat illustreert dat het veld nog volwassen moet worden.
Op het gebied van voedselveiligheid heeft het Amerikaanse bedrijf Intralytix producten als ListShield op de markt gebracht, faagpreparaten die door de Amerikaanse voedsel- en warenautoriteit FDA zijn goedgekeurd om Listeria-besmetting op voedsel te bestrijden.
Hoe ver is de techniek?
Faagtherapie bevindt zich in een ongewone tussenpositie. In Georgië en delen van Oost-Europa wordt het al decennialang routinematig toegepast, maar veel van die ervaring is nooit vastgelegd in de gerandomiseerde klinische trials die in West-Europa en de VS de gouden standaard zijn. Westerse regelgevers worstelen daardoor met de vraag hoe ze fagen moeten beoordelen: een 'geneesmiddel' dat zich aanpast en vermeerdert past niet goed in het klassieke goedkeuringskader dat is gemaakt voor stabiele chemische moleculen.
In de praktijk verloopt behandeling in Westerse ziekenhuizen daarom meestal via 'compassionate use': een uitzonderingsprocedure voor individuele, vaak levensbedreigende gevallen waarbij niets anders meer werkt, zoals bij Tom Patterson. Grootschalige, overtuigende trials zijn er nog nauwelijks; PhagoBurn liet zien hoe lastig dat is. Tegelijk lopen er wereldwijd steeds meer kleinere trials, en groeit de kennis over hoe je fagenpreparaten stabiel en reproduceerbaar kunt produceren.
Toepassingen buiten de geneeskunde staan verder: faagproducten voor voedselveiligheid zijn al goedgekeurd door de FDA in de VS en de EFSA in Europa en worden commercieel gebruikt. Diagnostische toepassingen, waarbij fagen helpen om snel te bepalen welke bacterie een infectie veroorzaakt, zijn eveneens verder ontwikkeld dan therapeutische toepassingen bij mensen.
Wie werken eraan?
Het Eliava Instituut in Georgië blijft de historische bakermat en een actief onderzoekscentrum. In de Verenigde Staten is IPATH aan de University of California San Diego een van de belangrijkste academische centra, samen met onderzoeksgroepen aan onder meer Yale University. Commerciële spelers als Adaptive Phage Therapeutics en Armata Pharmaceuticals ontwikkelen faagpreparaten voor klinisch gebruik, terwijl Intralytix zich richt op voedselveiligheid.
In Europa loopt in Duitsland het project Phage4Cure, met onder meer het Fraunhofer-instituut, gericht op faagtherapie tegen longinfecties. België heeft met het Militair Hospitaal Koningin Astrid en Sciensano een van de meest structurele Europese programma's. Op EU-niveau zijn er gefinancierde samenwerkingsprojecten zoals het eerder genoemde PhagoBurn geweest. In Nederland doet onder meer Wageningen University & Research onderzoek naar fagen voor voedselveiligheid en landbouwtoepassingen.