Het spike-eiwit: de sleutel waarmee coronavirussen cellen binnendringen
Elk coronavirus, inclusief het virus dat COVID-19 veroorzaakt (SARS-CoV-2), is bedekt met kleine uitsteeksels die er onder een elektronenmicroscoop uitzien als de punten van een kroon. Die uitsteeksels heten spike-eiwitten — "spike" is Engels voor punt of pin — en de kroonvorm gaf het hele virusfamilie zijn naam: corona is Latijn voor kroon. Je kunt het spike-eiwit het beste zien als de sleutel waarmee het virus een slot op onze cellen opent. Zonder die sleutel kan het virus wel rondzweven in de lucht of op oppervlakken, maar niet naar binnen dringen in een cel en zich daar vermenigvuldigen.
Juist omdat het spike-eiwit zo'n cruciale rol speelt bij het binnendringen van cellen, is het uitgegroeid tot het bekendste eiwit van de coronapandemie. Vrijwel alle COVID-19-vaccins zijn erop gebouwd: ze leren het lichaam dit ene eiwit herkennen, zodat het immuunsysteem meteen klaarstaat zodra het echte virus opduikt. Ook de virusvarianten die achtereenvolgens voor nieuwe besmettingsgolven zorgden — Alpha, Delta, Omicron — dankten hun veranderde eigenschappen grotendeels aan mutaties in datzelfde eiwit.
Wat is het precies?
Het spike-eiwit is een zogeheten glycoproteïne: een eiwit met suikergroepjes eraan vast, wat het lastiger maakt voor het immuunsysteem om het te herkennen als het virus zich in het lichaam bevindt. Op het oppervlak van het virusdeeltje staan de spike-eiwitten niet los, maar als een trimeer: drie identieke eiwitketens die samen één paddenstoelvormige structuur vormen.
Elk spike-eiwit bestaat uit twee delen. Het onderste deel, S1 genoemd, bevat het receptor-bindend domein (RBD) — het puntje van de sleutel dat precies past op het "slot" op onze cellen: een eiwit genaamd ACE2, dat van nature voorkomt op onder meer cellen in de luchtwegen. Zodra de RBD aan ACE2 bindt, klikt de sleutel als het ware in het slot.
Het bovenste deel, S2, zorgt voor de volgende stap: het versmelten van de buitenkant van het virus met het membraan van de menselijke cel, zodat de genetische informatie van het virus naar binnen kan glippen. Tussen S1 en S2 zit een knipplaats waar een enzym van de gastheercel, furine, het eiwit doorknipt en zo activeert — een detail dat onderzoekers helpt verklaren waarom SARS-CoV-2 zich makkelijker verspreidt dan sommige verwante virussen.
Binnen enkele weken nadat de genetische code van SARS-CoV-2 in januari 2020 wereldwijd werd gedeeld, hadden onderzoekers met een techniek genaamd cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM, waarbij eiwitten razendsnel worden ingevroren en vervolgens met een elektronenbundel worden afgebeeld) al een gedetailleerd driedimensionaal model van het spike-eiwit. Die snelheid was ongekend en legde de basis voor de daaropvolgende vaccinontwikkeling.
Wat wil men ermee bereiken?
Het achterliggende idee van een vaccin is simpel: laat het immuunsysteem kennismaken met een onschadelijk stukje van een ziekteverwekker, zodat het lichaam alvast antistoffen en afweercellen aanmaakt. Wanneer de echte ziekteverwekker dan toeslaat, reageert het lichaam sneller en heftiger, vaak voordat er klachten ontstaan.
Het spike-eiwit is voor dit doel bijzonder geschikt omdat het aan de buitenkant van het virus zit en dus goed "zichtbaar" is voor het immuunsysteem. Antistoffen die zich hechten aan het RBD kunnen voorkomen dat het virus zich ooit aan ACE2 bindt — zulke antistoffen heten neutraliserend, omdat ze het virus letterlijk onschadelijk maken voordat het een cel kan infecteren.
Daarnaast koesteren onderzoekers een ambitieuzer doel: een zogeheten pan-coronavirusvaccin of universeel vaccin, dat bescherming biedt tegen meerdere coronavirussen tegelijk, inclusief varianten die nu nog niet bestaan. Coronavirussen springen namelijk regelmatig over van dieren naar mensen — SARS in 2003, MERS in 2012, SARS-CoV-2 in 2019 — en de hoop is om alvast voorbereid te zijn op de volgende.
Voorbeelden uit de praktijk
Structuuronderzoek in Austin en Bethesda (2020). Het laboratorium van Jason McLellan aan de University of Texas at Austin werkte al jaren aan de structuur van spike-eiwitten van andere coronavirussen, samen met onderzoekers van het Vaccine Research Center van de Amerikaanse gezondheidsinstelling NIH. Die voorkennis maakte het mogelijk om binnen enkele weken na het beschikbaar komen van de SARS-CoV-2-sequentie een gestabiliseerde versie van het spike-eiwit te ontwerpen, die model bleef staan in plaats van meteen van vorm te veranderen zoals het eiwit van nature doet. Deze stabiele vorm werd de blauwdruk voor het antigeen (de stof waarop het immuunsysteem reageert) in de meeste latere vaccins.
Moderna's mRNA-1273 en Pfizer/BioNTech's BNT162b2 (2020). Deze twee mRNA-vaccins bevatten geen eiwit, maar een stukje genetische code (boodschapper-RNA, mRNA) met de instructies om het gestabiliseerde spike-eiwit zelf te laten aanmaken door lichaamscellen. Beide vaccins kregen eind 2020 spoedgoedkeuring en behoorden tot de eerste mRNA-vaccins ooit die op grote schaal bij mensen werden toegediend.
Novavax' NVX-CoV2373 (2021-2022). In tegenstelling tot de mRNA- en vectorvaccins bevat dit vaccin het daadwerkelijke, in het laboratorium met insectencellen geproduceerde spike-eiwit, verpakt in microscopisch kleine nanodeeltjes en gecombineerd met een hulpstof (adjuvans) die de immuunreactie versterkt. Het is daarmee een voorbeeld van een klassiekere vaccintechniek, toegepast op een nieuw doelwit.
Vectorvaccins van Oxford/AstraZeneca en Janssen (2021). Deze vaccins gebruiken een onschadelijk gemaakt verkoudheidsvirus (adenovirus) als "vervoermiddel" om de genetische code voor het spike-eiwit de cel in te smokkelen, waarna de cel zelf het eiwit aanmaakt.
Mosaic-8-nanodeeltje van Caltech (vanaf 2022). Het laboratorium van Pamela Bjorkman ontwikkelde een experimenteel vaccin waarbij RBD-fragmenten van acht verschillende coronavirussen op één nanodeeltje worden geplakt, in de hoop een breed inzetbare afweerreactie op te wekken tegen zowel bekende als nog onbekende coronavirussen. Dit project bevindt zich in een vroege onderzoeksfase.
Hoe ver is de techniek?
Voor wat betreft de bestrijding van SARS-CoV-2 zelf is de techniek volwassen: honderden miljoenen mensen wereldwijd hebben inmiddels een spike-gebaseerd vaccin gekregen, en de veiligheid en werkzaamheid ervan zijn uitgebreid onderzocht en bevestigd in grootschalige studies. Vaccinmakers passen de samenstelling regelmatig aan zodra het virus muteert, zodat boostervaccins beter aansluiten bij circulerende varianten zoals de nakomelingen van Omicron.
Toch is het verhaal niet af. Het spike-eiwit muteert relatief snel, waardoor het virus deels kan ontsnappen aan antistoffen die zijn opgewekt door eerdere infectie of vaccinatie — dit heet immuunontwijking. Bovendien neemt de bescherming tegen infectie (niet per se tegen ernstige ziekte) na verloop van maanden af, wat herhaalde boosters nodig maakt. De ambitieuzere pan-coronavirusvaccins, zoals Mosaic-8 en vergelijkbare projecten bij onder meer Duke University en het Amerikaanse leger (Walter Reed Army Institute of Research), bevinden zich vooralsnog in preklinisch onderzoek of vroege klinische fase 1-studies bij kleine groepen vrijwilligers. Het is nog onzeker of, en wanneer, zo'n universeel vaccin daadwerkelijk op de markt komt.
Wie werken eraan?
Op vaccinontwikkeling gericht op het spike-eiwit hebben vooral farmaceutische bedrijven als Moderna en Pfizer (met partner BioNTech uit Duitsland), Novavax, AstraZeneca (in samenwerking met de University of Oxford in het Verenigd Koninkrijk) en Janssen/Johnson & Johnson zich onderscheiden, elk met een eigen technologie.
Op het gebied van fundamenteel onderzoek naar de structuur en het gedrag van het eiwit spelen academische en publieke instituten een sleutelrol: het Vaccine Research Center van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH), het laboratorium van Jason McLellan aan de University of Texas at Austin, en het laboratorium van Pamela Bjorkman aan het California Institute of Technology (Caltech). Ook militaire onderzoeksinstellingen zoals het Walter Reed Army Institute of Research in de Verenigde Staten en universitaire vaccincentra zoals het Duke Human Vaccine Institute werken aan volgende generaties spike-gebaseerde vaccins. Wereldwijd coördineert de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) mede het volgen van nieuwe varianten op basis van veranderingen in het spike-eiwit.