Flexibele eiwitpoort bepaalt wat mitochondriën binnenlaten

Mitochondriën zijn de energiecentrales van onze cellen. In hun diep geplooide binnenmembraan, de cristae, wordt het grootste deel van onze lichaamsenergie geproduceerd. Aan de nauwe ingang van die plooien zit een eiwitcomplex dat bepaalt wat er in en uit mag: MICOS. Hoe die poortwachter precies werkt, was tot nu toe onduidelijk.

Een poort die meebeweegt

Onderzoekers van het Max Delbrück Center in Berlijn en de Vrije Universiteit Berlijn hebben met een aanpak die integratieve structuurmodellering wordt genoemd blootgelegd hoe het belangrijkste onderdeel van MICOS werkt: het Mic60-Mic19-subcomplex. Dat deel van het complex bevat een lang stuk zonder vaste vorm, een ongeordend eiwitdeel. Juist die flexibiliteit maakte het voor wetenschappers lastig om het complex met klassieke technieken in beeld te brengen.

Het team combineerde daarom meerdere methoden. Eerst gebruikten ze eiwitkristallografie om een stukje van het Mic60-eiwit in 3D te fotograferen. Die data werden aangevuld met structuren uit schimmels en met voorspellingen van AI-modellen, tot een eerste, statisch model van het menselijke complex. Omdat dat model de beweeglijkheid niet liet zien, voegden de onderzoekers een tweede stap toe: ze lieten het model virtueel 'bewegen' met behulp van moleculaire dynamica, simulaties waarin de bewegingen van atomen stap voor stap worden berekend.

Om te checken of hun model klopte, vergeleken de onderzoekers de uitkomst met echte metingen aan menselijke mitochondriën, verricht door een lab van het Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie. De overeenkomst kwam uit op 97 procent. Vervolgens testten de wetenschappers de poortfunctie door virtuele balletjes van verschillende grootte door de opening te laten bewegen. Balletjes met een straal groter dan 2 nanometer - twee miljardste meter - werden tegengehouden, kleinere mochten door. Het ongeordende, flexibele deel van het eiwit bleek daarbij essentieel: het complex fungeert als een soort beweeglijke zeef, een diffusiebarrière, die grote eiwitten buitensluit en kleine moleculen doorlaat.

Link met hersenziekte

Het belang van deze poortwachter wordt duidelijk zodra hij defect raakt. Mitochondriën zijn onmisbaar in alle lichaamscellen, maar vooral weefsels met een hoge energiebehoefte, zoals spieren en de hersenen, lijden als de energieproductie hapert. De onderzoekers ontdekten dat een bekende mutatie bij patiënten met oogzenuwschade en een ontwikkelingsstoornis van de hersenen precies de kern van het MICOS-complex verstoort. Hun model biedt daarmee voor het eerst een verklaring voor hoe die mutatie tot mitochondriale disfunctie kan leiden.

Definitief bewijs vereist vervolgonderzoek: de onderzoekers hebben vooralsnog alleen een deel van het complex gemodelleerd, niet de volledige machinerie in een levende cel. Volgens onderzoeksleider Oliver Daumke kijkt het team nu naar hoe het systeem zich binnen cellen gedraagt, en hoe het verandert tijdens ziekte en veroudering. De aanpak laat volgens de onderzoekers bovendien zien hoe lastig in beeld te brengen, sterk beweeglijke eiwitcomplexen toch kunnen worden gemodelleerd - een methode die ook bij andere celprocessen bruikbaar kan zijn.