Kunstmatig eiwit remt ontstekingsreceptor via nieuwe 'onbereikbare' plek

Toll-like receptor 4, kortweg TLR4, is een aangeboren immuunreceptor die op het oppervlak van cellen waakt over gevaar. Het spoort bacteriële indringers op en zet het immuunsysteem in actie. Maar als TLR4 te actief wordt, ontstaat het omgekeerde probleem: chronische ontsteking. De receptor wordt in verband gebracht met sepsis, artritis en de ziekte van Crohn. Toch bestaat er geen enkel goedgekeurd medicijn dat specifiek op TLR4 aangrijpt. Onderzoekers van Scripps Research in Californië denken nu een nieuwe ingang te hebben gevonden, midden in het celmembraan.

Een blinde vlek in het membraan

Receptoren als TLR4 bestaan uit drie delen: een stuk buiten de cel dat signalen opvangt, een stuk binnen de cel dat de boodschap doorgeeft, en een kort tussenstuk dat door het celmembraan steekt. Dat laatste stuk, het transmembraandomein, werd altijd gezien als een simpel verankeringspunt zonder eigen functie. Het onderzoeksteam, onder leiding van onderzoeker Colleen Maillie en de hoogleraren Marco Mravic en Andrew Ward, ontdekte dat dit stukje wél actief meebepaalt of TLR4 een ontstekingsreactie aanzet.

Om dat te testen, brachten de onderzoekers een los stukje van het transmembraandomein in menselijke cellen in. Dat fragment hechtte zich vast aan bestaande TLR4-moleculen en remde daarmee de NF-κB-signaalroute, een van de belangrijkste routes van signaaltransductie die ontsteking in gang zet. Dat was het bewijs dat de membraanregio een aangrijpingspunt kon zijn voor nieuwe medicijnen.

Een eiwit op maat, ontworpen door de computer

Het probleem is dat bestaande computerprogramma's voor eiwitontwerp vooral getraind zijn op eiwitten die in water oplossen, niet op eiwitten die vastzitten in de vettige omgeving van een lipidemembraan. Chemische regels die daar gelden, zijn nog grotendeels onbekend. Het team ontwikkelde daarom een eigen aanpak binnen het proces van de novo eiwitontwerp: ze lieten de computer eerst ruwe structuren voorstellen en optimaliseerden die vervolgens handmatig op 'apolaire pakking', de mate waarin de vettige delen van het ontworpen eiwit precies aansluiten op die van TLR4.

Van de negen beste ontwerpen die de onderzoekers testten in levende cellen, bonden acht zich daadwerkelijk aan TLR4. Eén variant, Design-6, sprong eruit: het hechtte het sterkst, klonterde minder samen dan natuurlijke eiwitfragmenten en remde de ontstekingssignalen het meest effectief. Design-6 voorkomt vermoedelijk dat twee TLR4-moleculen een paar vormen, de zogeheten receptordimerisatie die nodig is om de receptor te activeren.

Nog een lange weg te gaan

De resultaten, gepubliceerd in PNAS, zijn voorlopig alleen getest in kweekcellen uit menselijke embryonale nieren, cellen die makkelijk te gebruiken zijn in het lab maar weinig met ontsteking te maken hebben. Of het ontworpen eiwit ook werkt in levercellen of immuuncellen, moet nog blijken. Ook is nog onduidelijk hoe zo'n vetminnend, synthetisch eiwit ooit veilig bij patiënten in het lichaam terecht zou moeten komen. Toch zien de onderzoekers hun methode als een opstap naar een nieuwe klasse geneesmiddelen die precies binnen het celmembraan ingrijpen, een plek die farmaceutische bedrijven tot nu toe grotendeels links lieten liggen.