Aangeboren immuunreceptor: hoe cellen gevaar herkennen voordat het lichaam weet wat er aan de hand is
Stel je een bewakingscamera voor die niet naar gezichten kijkt, maar naar patronen: een gebroken raam, een deur die 's nachts openstaat, rook die uit een verkeerde plek komt. Zo'n camera hoeft niet te weten wie de inbreker is om alarm te slaan. Een aangeboren immuunreceptor werkt op dezelfde manier: het is een eiwit op of in een lichaamscel dat generieke gevaarsignalen herkent, zoals stukjes van een bacteriewand of virus-RNA, en meteen een alarm afgeeft zonder dat het lichaam dat specifieke virus of die specifieke bacterie ooit eerder heeft gezien.
Dit staat in schril contrast met het deel van het immuunsysteem dat we vaak beter kennen: het verworven of adaptieve immuunsysteem, met antistoffen en T-cellen die precies op maat gemaakt worden voor één indringer, maar daar wel dagen voor nodig hebben. Aangeboren immuunreceptors zijn er al vanaf de geboorte, reageren binnen minuten tot uren, en vormen de eerste verdedigingslinie. Ze zijn bovendien het aangrijpingspunt van een groeiend aantal medicijnen en vaccins, van hepatitis B-prikken tot experimentele kankertherapieën, wat dit onderwerp relevant maakt voor wie de toekomst van geneeskunde volgt.
Wat is het precies?
Aangeboren immuunreceptors worden in de wetenschap ook wel 'pattern recognition receptors' (PRR's) genoemd, oftewel patroonherkenningsreceptoren. Ze herkennen niet één specifiek virus of specifieke bacterie, maar moleculaire patronen die bij hele groepen ziekteverwekkers voorkomen. Zulke patronen heten PAMP's (pathogen-associated molecular patterns): denk aan lipopolysacharide, een bouwsteen van de buitenwand van veel bacteriën, of dubbelstrengs RNA, dat bij virusinfecties ontstaat maar in gezonde menselijke cellen zelden voorkomt.
Er bestaan meerdere families van deze receptoren, elk gespecialiseerd in een ander soort signaal. Toll-like receptors (TLR's) zitten op het celoppervlak of in blaasjes binnen de cel en herkennen onder meer bacteriële eiwitten en viraal RNA. NOD-like receptors (NLR's) bevinden zich in het cytoplasma en reageren op signalen van indringers die al binnen zijn doorgedrongen; sommige NLR's vormen samen met andere eiwitten een soort molecuulmachine, het inflammasoom, dat ontstekingsstoffen activeert. RIG-I-like receptors speuren specifiek naar virus-RNA in het celinwendige, en de cGAS-STING-route herkent DNA dat niet in de celkern hoort te zitten, wat kan wijzen op een virus of op celschade.
Wanneer zo'n receptor iets herkent, zet dat een signaalketen in gang binnen de cel. Het eindresultaat is meestal de aanmaak van signaalstoffen: interferonen die naburige cellen in staat van paraatheid brengen, of cytokinen die ontstekingscellen aantrekken. Dit is het moment waarop iemand koorts, roodheid of vermoeidheid voelt: dat zijn geen bijwerkingen van de infectie zelf, maar het resultaat van deze alarmreactie.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers en artsen willen deze receptoren om drie hoofdredenen beter begrijpen en beïnvloeden. Ten eerste als bouwsteen voor betere vaccins: door een TLR bewust te activeren met een hulpstof, een zogeheten adjuvans, reageert het immuunsysteem sterker en langduriger op een vaccin, wat vooral bij oudere mensen of bij lastig te targeten ziekteverwekkers het verschil kan maken.
Ten tweede als aangrijpingspunt tegen kanker. Tumoren zijn vaak goed in staat het immuunsysteem te ontwijken. Door aangeboren immuunreceptors in of rond de tumor te activeren, hopen onderzoekers het lichaam te 'wakker schudden' zodat het alsnog een aanval opzet, vaak in combinatie met bestaande immuuntherapieën.
Ten derde als rem op overactieve ontsteking. Bij auto-immuunziekten en chronische ontstekingsziekten, zoals jicht, bepaalde vormen van artritis of zelfs sommige hart- en vaatziekten, blijkt een teveel aan activiteit van receptoren zoals het NLRP3-inflammasoom juist schadelijk. Hier zoekt men naar remmers in plaats van activators.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal concrete toepassingen laat zien hoe dit onderzoeksveld al vruchten afwerpt.
Heplisav-B (2017, goedgekeurd door de Amerikaanse FDA) is een hepatitis B-vaccin van fabrikant Dynavax dat een CpG-oligonucleotide bevat, een stukje synthetisch DNA dat TLR9 activeert. Dit adjuvans zorgt voor een sterkere afweerreactie met minder prikken dan oudere vaccins.
Imiquimod (merknaam Aldara, al sinds eind jaren negentig op de markt) is een crème die TLR7 activeert en wordt gebruikt tegen bepaalde huidafwijkingen, waaronder actinische keratose en genitale wratten, door plaatselijk het aangeboren immuunsysteem te stimuleren.
In de oncologie worden sinds enkele jaren STING-agonisten getest, moleculen die de cGAS-STING-route activeren in of rond tumorweefsel. Verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder Merck (met de stof MK-1454), hebben hiermee klinische studies uitgevoerd, vaak in combinatie met bestaande immuuntherapieën; de resultaten tot nu toe zijn wisselend en het middel is nog niet breed goedgekeurd.
Op het gebied van ontstekingsremming kocht Novartis in 2019 het biotechbedrijf IFM Tre, dat NLRP3-inflammasoomremmers ontwikkelde, gericht op ziekten als jicht en hart- en vaatziekten. Meerdere van dit type remmers bevinden zich inmiddels in klinische trials.
Tot slot leverde het fundamentele onderzoek naar deze receptoren zelf een Nobelprijs op: in 2011 ontvingen Bruce Beutler en Jules Hoffmann de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde voor hun ontdekkingen over de activering van het aangeboren immuunsysteem, met name de Toll-like receptors.
Hoe ver is de techniek?
Het basisonderzoek naar aangeboren immuunreceptors is inmiddels volwassen: de belangrijkste receptorfamilies zijn sinds de jaren negentig en tweeduizend in kaart gebracht, en hun signaalroutes zijn tot in detail beschreven. Toepassingen als TLR-adjuvantia in vaccins zijn bewezen technologie die al in meerdere goedgekeurde producten zit.
Nieuwere toepassingen, zoals STING-agonisten tegen kanker of NLRP3-remmers tegen chronische ontsteking, bevinden zich grotendeels nog in klinische ontwikkeling: fase 1 en 2-studies, met wisselend succes. Een belangrijk obstakel is dat deze receptoren zo krachtig en generiek werken dat overactivatie ongewenste, soms hevige ontstekingsreacties in het hele lichaam kan veroorzaken. Het doseren en lokaliseren van de werking, bijvoorbeeld alleen in tumorweefsel en niet daarbuiten, is technisch lastig en een belangrijke reden waarom sommige veelbelovende moleculen in trials zijn gestrand.
Daarnaast is er nog geen volledig beeld van hoe deze receptoren onderling samenwerken en hoe individuele verschillen tussen mensen, bijvoorbeeld door genetische variatie, de respons beïnvloeden. Dit maakt voorspellen van werkzaamheid en bijwerkingen bij individuele patiënten nog moeilijk, en is een actief onderzoeksgebied binnen de precisiegeneeskunde.
Wie werken eraan?
Academisch is dit veld sterk verankerd in instituten zoals het Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire in Straatsburg (waar Jules Hoffmann werkte), UT Southwestern Medical Center in de Verenigde Staten (de werkplek van Bruce Beutler), en talrijke universitaire immunologie-afdelingen wereldwijd, waaronder in Nederland groepen aan het LUMC, UMC Utrecht en Radboudumc die onderzoek doen naar aangeboren immuniteit en ontstekingsziekten.
Op farmaceutisch vlak zijn grote spelers als GSK, Merck, Novartis en Dynavax actief met adjuvantia en receptor-gerichte middelen, aangevuld met gespecialiseerde biotechbedrijven die zich toeleggen op STING- of NLRP3-gerichte moleculen. Ook overheidsinstanties zoals het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), onderdeel van de NIH, financieren fundamenteel onderzoek naar deze receptoren, mede vanwege het belang voor vaccinontwikkeling en pandemische paraatheid.