De novo eiwitontwerp: eiwitten die de natuur nooit heeft gemaakt

Bijgewerkt: 19 augustus 2026 · 6 min leestijd

Stel je een architect voor die niet tevreden is met het verbouwen van bestaande huizen, maar in plaats daarvan met een leeg vel papier begint en een compleet nieuw gebouw ontwerpt, precies afgestemd op één functie: bijvoorbeeld een sleutel die exact in één slot past. Dat is in essentie wat wetenschappers doen bij de novo eiwitontwerp (Latijn voor 'vanaf het begin'): ze ontwerpen eiwitten die niet in de natuur voorkomen, met een vorm en functie die ze zelf bedenken, in plaats van bestaande eiwitten uit planten, dieren of bacteriën aan te passen.

Eiwitten zijn de moleculaire werkpaarden van elk levend organisme: ze verteren voedsel, transporteren zuurstof, bestrijden indringers en zorgen dat spieren bewegen. Elk eiwit is een lange keten van bouwstenen (aminozuren) die zich opvouwt tot een specifieke 3D-vorm, en die vorm bepaalt de functie. Tot voor kort kon de wetenschap vooral bestaande eiwitten bestuderen, kopiëren of licht aanpassen. Met de novo eiwitontwerp draait het om: kun je, uitgaand van niets, met een computer een geheel nieuw eiwit bedenken dat een taak uitvoert die je zelf kiest, zoals een virus onschadelijk maken of een giftige stof afbreken?

Wat is het precies?

De novo eiwitontwerp verloopt grofweg in twee stappen. Eerst wordt een backbone ontworpen: het skelet van het eiwit, de algemene 3D-vorm zonder nog te bepalen welke aminozuren waar precies zitten. Denk aan het bouwen van een mal of sjabloon in de gewenste vorm, bijvoorbeeld een ring, een haak of een holte die precies om een doelmolecuul past.

Daarna volgt sequentie-ontwerp: het uitzoeken welke van de twintig natuurlijke aminozuren op elke positie in die keten moeten komen, zodat de keten zich daadwerkelijk vanzelf opvouwt tot exact die gewenste backbone-vorm. Dit heet ook wel het 'inverse folding'-probleem: waar structuurvoorspelling (zoals bij het bekende AlphaFold) uitgaat van een sequentie en de vorm voorspelt, werkt eiwitontwerp andersom: van gewenste vorm naar bijpassende sequentie.

Lange tijd gebeurde dit met software als Rosetta, ontwikkeld vanaf begin jaren 2000 door het laboratorium van biochemicus David Baker aan de Universiteit van Washington. Rosetta gebruikte natuurkundige berekeningen (energieminimalisatie: welke vouwing kost de minste energie) om mogelijke eiwitvormen te doorzoeken. Een mijlpaal was 'Top7' (2003), een eiwit met een vouwstructuur die in de natuur nog nooit was waargenomen.

Sinds ongeveer 2021 is het veld in een stroomversnelling geraakt door kunstmatige intelligentie. Neurale netwerken die getraind zijn op honderdduizenden bekende eiwitstructuren, zoals RoseTTAFold (Baker-lab) en het invloedrijke AlphaFold2 van Google DeepMind, maakten het mogelijk om structuren razendsnel en nauwkeurig te voorspellen. Diezelfde technologie werd omgebouwd voor ontwerp: ProteinMPNN (2022) genereert bij een gegeven backbone binnen seconden een passende aminozuursequentie, en RFdiffusion (2023) gebruikt zogeheten diffusiemodellen — dezelfde soort AI-techniek die achter beeldgeneratoren zit — om vanuit willekeurige ruis nieuwe, functionele eiwitbackbones te 'genereren' die aan gestelde eisen voldoen, zoals een bindingsplek voor een specifiek doelmolecuul.

Wat wil men ermee bereiken?

Het achterliggende idee is dat de natuur weliswaar miljarden jaren heeft gehad om eiwitten te evolueren, maar dat evolutie alleen oplossingen oplevert die op enig moment een organisme een overlevingsvoordeel gaven. Talloze potentieel nuttige eiwitvormen zijn daardoor nooit 'uitgevonden'. Met de novo ontwerp hopen onderzoekers dat gat te vullen: eiwitten maken die precies doen wat de mens nodig heeft, zonder de beperkingen van evolutionaire geschiedenis.

Concreet richt het onderzoek zich op enkele terreinen. Ten eerste geneesmiddelen en vaccins: ontworpen eiwitten die ziekteverwekkers neutraliseren, gericht medicijnen afleveren in het lichaam, of als bouwsteen dienen voor nieuwe vaccinvormen. Ten tweede industriële enzymen: eiwitten die chemische reacties versnellen, bijvoorbeeld voor het afbreken van plastic afval of het efficiënter maken van industriële processen, mogelijk met minder milieubelasting dan traditionele chemie. Ten derde materialen en nanotechnologie: zelfassemblerende eiwitstructuren die als bouwstenen dienen voor nanodeeltjes, sensoren of moleculaire 'containers'.

De belofte is dus niet zozeer één toepassing, maar een nieuw gereedschap: een manier om moleculaire machines op maat te bouwen, op eenzelfde manier als een ingenieur software of een brug ontwerpt op basis van specificaties vooraf.

Voorbeelden uit de praktijk

Tijdens de coronapandemie ontwierp het laboratorium van David Baker zelfassemblerende eiwit-nanodeeltjes die stukjes van het spike-eiwit van SARS-CoV-2 tonen aan het immuunsysteem. Een vaccin gebaseerd op deze technologie, ontwikkeld met het Zuid-Koreaanse bedrijf SK bioscience, kreeg in 2022 goedkeuring in Zuid-Korea onder de naam SKYCovione — een van de eerste de novo ontworpen eiwitten die daadwerkelijk in mensen werd toegediend.

Onderzoekers hebben ook zogeheten 'mini-binders' ontworpen: kleine, stabiele eiwitten die zich specifiek hechten aan een doelmolecuul, vergelijkbaar met hoe antilichamen werken, maar dan volledig computationeel ontworpen en vaak eenvoudiger en goedkoper te produceren. Het Baker-lab heeft met deze aanpak onder meer gewerkt aan eiwitten die giftige stoffen uit slangengif kunnen neutraliseren, als mogelijke basis voor goedkoper en breder inzetbaar tegengif.

Op enzymgebied experimenteren meerdere groepen met AI-ontworpen katalysatoren voor reacties die in de natuur zeldzaam of afwezig zijn, al blijft het ontwerpen van eiwitten met echte, efficiënte katalytische activiteit een van de lastigste opgaven binnen het vakgebied.

Ook buiten de academische wereld is het veld actief: het Boston-gebaseerde bedrijf Generate Biomedicines gebruikt generatieve AI om eiwit-medicijnen te ontwerpen, en het Amsterdamse Cradle biedt bedrijven een platform om met AI bestaande eiwitten (zoals enzymen voor de voedingsindustrie) te herontwerpen en verbeteren — een voorbeeld van hoe deze technologie ook in Nederland voet aan de grond krijgt.

Hoe ver is de techniek?

De vooruitgang van de afgelopen vijf jaar is opvallend snel geweest: waar het ontwerpen van een nieuw, stabiel eiwit met een gewenste vorm ooit maanden werk kostte en vaak mislukte, kan dat nu met AI-modellen als RFdiffusion en ProteinMPNN in uren tot dagen, met een aanmerkelijk hoger slagingspercentage. Het combineren van AI-ontwerp met laboratoriumtests is inmiddels een gangbare werkwijze bij toonaangevende onderzoeksgroepen.

Toch is er een belangrijk onderscheid tussen twee soorten opgaven. Het ontwerpen van statische, stabiele structuren en simpele bindingseiwitten (die zich alleen ergens aan hechten) lukt tegenwoordig relatief betrouwbaar. Het ontwerpen van eiwitten met complexe, dynamische functies — zoals enzymen die met hoge efficiëntie chemische reacties katalyseren, of eiwitten die van vorm veranderen als reactie op een signaal — blijft veel lastiger en vraagt vaak nog talrijke rondes van lab-optimalisatie na het computerontwerp.

Verder geldt: een computerontwerp dat er goed uitziet, werkt niet altijd zoals bedoeld zodra het echt in een reageerbuis of cel wordt gemaakt. Elk ontwerp moet uiteindelijk in het laboratorium worden geproduceerd en getest, wat tijd en geld kost en een belangrijke bottleneck blijft. Voor medische toepassingen komen daar vragen bij over hoe het menselijk immuunsysteem op geheel kunstmatige eiwitten reageert, en over veiligheid op de lange termijn — vragen die nog volop onderzocht worden.

Wie werken eraan?

Het Institute for Protein Design aan de Universiteit van Washington in Seattle, onder leiding van David Baker, geldt internationaal als het toonaangevende centrum voor dit vakgebied en heeft de meeste kernsoftware (Rosetta, RoseTTAFold, ProteinMPNN, RFdiffusion) publiek beschikbaar gemaakt voor andere onderzoekers.

Daarnaast spelen grote technologiebedrijven een rol via hun AI-onderzoeksafdelingen: Google DeepMind (Londen) met AlphaFold, en Meta AI met de ESM-taalmodellen voor eiwitten, waaruit in 2024 het bedrijf EvolutionaryScale voortkwam. In de private sector zijn onder meer Generate Biomedicines en het in 2024 opgerichte Xaira Therapeutics — met een aanzienlijke eerste financieringsronde — actief in het omzetten van deze technologie naar geneesmiddelen. In Europa werken onder andere het Zwitserse ETH Zürich, diverse Duitse Max Planck-instituten en het Nederlandse Cradle aan verwante toepassingen.

Dat het vakgebied volwassen is geworden, werd onderstreept toen David Baker in oktober 2024 de helft van de Nobelprijs voor de Scheikunde ontving voor zijn werk aan computationeel eiwitontwerp; de andere helft ging naar Demis Hassabis en John Jumper van Google DeepMind voor AlphaFold, dat het probleem van eiwitstructuurvoorspelling grotendeels oploste en daarmee ook de basis legde voor veel van de huidige ontwerptools.