Nieuwe AI knipt en plakt eiwitten: kleiner, groter, zelfde functie

Eiwitten zijn de bouwstenen van het leven, van spieren tot enzymen. Ze zijn ontstaan door miljarden jaren evolutie, waarbij de natuur voortdurend stukjes DNA-code toevoegde, verwijderde of veranderde. Onderzoekers proberen dat proces al jaren na te bootsen met eiwitontwerp, maar tot nu toe lukte het niet goed om eiwitten grondig van vorm te laten veranderen zonder hun werking te verliezen. Een nieuw AI-systeem, Raygun, doorbreekt die grens.

Bouwen op een bestaand fundament

Waar veel AI-tools eiwitten helemaal vanaf nul ontwerpen, kiest Raygun een andere aanpak: het gebruikt een bestaand eiwit als sjabloon en past dat aan. Vergelijk het met het verbouwen van een huis in plaats van nieuwbouw plegen. Dat maakt het mogelijk om eiwitten fors te verkleinen of te vergroten, terwijl de kern van hun structuur en functie intact blijft.

De truc zit in de manier waarop het systeem eiwitten wiskundig weergeeft. Bestaande taalmodellen voor eiwitten, zoals het door de onderzoekers gebruikte ESM-2 met 650 miljoen parameters, beschrijven een eiwit normaal gesproken als een reeks bouwstenen waarvan de lengte per eiwit verschilt. Dat maakt het lastig om eiwitten van verschillende grootte met elkaar te vergelijken. Raygun lost dit op door elk eiwit om te zetten in een kansverdeling met een vaste omvang, ongeacht de oorspronkelijke lengte. Daardoor kan het systeem in één keer een nieuwe, kortere of langere versie genereren, in slechts 0,3 seconde per ontwerp.

Getest in levende cellen

De onderzoekers zetten Raygun in op drie soorten eiwitten. Fluorescerende eiwitten, die in laboratoria worden gebruikt om processen in cellen zichtbaar te maken, werden zo sterk verkleind dat de resultaten korter zijn dan 96 procent van alle bekende fluorescerende eiwitten in de internationale database FPbase. Van acht geteste varianten bleven er zes daadwerkelijk oplichten.

Ook TurboID, een veelgebruikt kunstmatig enzym waarmee wetenschappers eiwitten in cellen opsporen, werd verkleind en bleef werken. Bij het derde experiment ging het niet om verkleinen maar om vergroten: het eiwit EGF, dat celgroei aanstuurt en een rol speelt bij kankeronderzoek, kreeg door Raygun een grotere variant die zich juist steviger vastklampt aan zijn doelwit, de EGFR-receptor, dan het originele eiwit.

Waarom dit ertoe doet

Eerdere ontwerpmethoden konden vooral losse bouwstenen in een eiwit vervangen, maar geen hele stukken toevoegen of weghalen. Dat laatste, in de wetenschap 'indels' genoemd, is juist wat de natuur al miljarden jaren doet om eiwitten aan te passen. Doordat Raygun dat nu ook kan, ontstaat een veel grotere ontwerpruimte. Dat is vooral interessant voor gentherapie, waarbij virussen worden gebruikt om genetisch materiaal een cel in te smokkelen. Die virussen hebben een beperkte laadcapaciteit, dus een kleiner eiwit dat hetzelfde doet, past makkelijker in het transportmiddel. Het onderzoek is deze week gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature en past in een bredere trend waarin AI een steeds grotere rol speelt binnen de synthetische biologie.