Eiwittaalmodel
Een eiwittaalmodel is een computerprogramma dat de opbouw van eiwitten leert herkennen op een manier die sterk lijkt op hoe taalmodellen als ChatGPT teksten leren schrijven. In plaats van woorden en zinnen bestudeert een eiwittaalmodel ketens van aminozuren: de bouwstenen waaruit alle eiwitten in levende cellen zijn opgebouwd. Door miljoenen bestaande eiwitten te 'lezen', ontdekt het model welke aminozuren vaak samen voorkomen en welke combinaties een stabiele, werkende vorm opleveren.
Een vergelijking maakt het concreet: net zoals een taalmodel na het lezen van miljarden zinnen aanvoelt dat 'de kat zit op de' waarschijnlijk wordt afgesloten met 'mat' en niet met 'lucht', voelt een eiwittaalmodel aan welk aminozuur logischerwijs op een bepaalde plek in een eiwitketen past. Die 'grammatica van het leven' gebruiken onderzoekers vervolgens om de driedimensionale vorm van een eiwit te voorspellen, de functie ervan in te schatten, of zelfs compleet nieuwe eiwitten te ontwerpen die in de natuur nooit hebben bestaan.
Wat is het precies?
Eiwitten zijn lange ketens van aminozuren, waarvan er in de natuur twintig verschillende soorten voorkomen. De volgorde van die aminozuren – vergelijkbaar met de volgorde van letters in een woord – bepaalt hoe de keten zich opvouwt tot een driedimensionale structuur, en die structuur bepaalt weer wat het eiwit kan doen: zuurstof vervoeren, voedsel verteren, licht opvangen, een virus herkennen.
Een eiwittaalmodel is gebouwd op een transformer, hetzelfde soort neuraal netwerk dat ook achter moderne tekst-AI zit. Tijdens de training krijgt het model rijen aminozuren te zien waarin willekeurig stukjes zijn weggehaald, en moet het raden wat daar hoort te staan. Dit heet zelf-gesuperviseerd leren: er is geen mens nodig die elk voorbeeld handmatig labelt, want de bestaande eiwitsequenties in openbare databanken leveren zelf al miljoenen oefenvoorbeelden.
Na de training heeft het model voor elk aminozuur een soort wiskundige 'vingerafdruk' geleerd, een embedding genoemd, die informatie bevat over de omgeving en waarschijnlijke rol van dat aminozuur binnen het geheel. Door die vingerafdrukken te combineren, kunnen aanvullende modules de 3D-vorm van het hele eiwit voorspellen (zoals bij het model ESMFold) of nieuwe, nog niet bestaande sequenties genereren die waarschijnlijk een stabiel, functioneel eiwit opleveren.
Dit verschilt van de aanpak van het bekendere AlphaFold, dat vooral steunt op het vergelijken van een eiwit met verwante sequenties uit andere organismen (een zogeheten multiple sequence alignment, ofwel een uitlijning van gelijkende sequenties). Eiwittaalmodellen kunnen daarentegen ook functioneren op basis van één enkele sequentie, wat ze sneller maakt, al gaat dat soms ten koste van nauwkeurigheid bij ongewone eiwitten.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste drijfveer is snelheid en schaal. Het experimenteel bepalen van een eiwitstructuur, bijvoorbeeld met röntgenkristallografie of cryo-elektronenmicroscopie, kost al gauw maanden werk en aanzienlijke laboratoriumkosten per eiwit. Een eiwittaalmodel kan een voorspelling in seconden tot minuten leveren, wat onderzoekers in staat stelt om duizenden of miljoenen eiwitten tegelijk te doorzoeken.
Een tweede doel is het begrijpen van de vele eiwitten waarvan de functie nog onbekend is. Van een groot deel van de eiwitten die in microben, planten en zelfs de mens zijn gevonden, weet de wetenschap nog niet precies wat ze doen. Taalmodellen helpen om patronen te herkennen die wijzen op een mogelijke functie, zoals gelijkenis met bekende enzymfamilies.
Het meest ambitieuze doel is generatief: niet alleen bestaande eiwitten begrijpen, maar geheel nieuwe ontwerpen. Denk aan enzymen die plastic afbreken, medicijnen die precies op een ziekteverwekker aansluiten, of eiwitten die als bouwmateriaal dienen. Omdat de natuur maar een fractie van alle mogelijke eiwitten heeft 'uitgeprobeerd' via evolutie, hopen onderzoekers dat AI-modellen sneller nieuwe, nuttige varianten kunnen vinden dan trial-and-error in het lab.
Voorbeelden uit de praktijk
ESM-2 en ESMFold (Meta AI, gepubliceerd in het tijdschrift Science in 2023) vormen een van de bekendste voorbeelden. Het grootste model bevat circa 15 miljard parameters (instelbare rekenwaarden) en kan structuren voorspellen zonder de tijdrovende uitlijning met verwante sequenties. Met dit model bouwde Meta de ESM Metagenomic Atlas, een openbare databank met honderden miljoenen voorspelde eiwitstructuren uit metagenomische data (DNA rechtstreeks uit natuurlijke omgevingen zoals bodem of zeewater, zonder eerst organismen te kweken).
ESM3 is de opvolger, ontwikkeld door EvolutionaryScale, een bedrijf dat in 2024 werd opgericht door onderzoekers die eerder bij Meta aan ESM werkten. ESM3 combineert sequentie, structuur en functie in één model en werd gebruikt om een compleet nieuw fluorescerend eiwit te genereren, informeel esmGFP genoemd, dat niet in de natuur voorkomt maar wel functioneel bleek te lichten in laboratoriumtests.
ProtGPT2 (Ferruz en Höcker, Nature Communications, 2022) liet zien dat een generatief taalmodel volledig nieuwe eiwitsequenties kan bedenken die qua structuur op natuurlijke eiwitten lijken, zonder een bestaand eiwit te kopiëren.
ProGen2 (Salesforce Research) ging een stap verder door functionele varianten van enzymen te ontwerpen, waarvan sommige in het laboratorium daadwerkelijk enzymactiviteit vertoonden, vergelijkbaar met natuurlijke lysozym-achtige eiwitten die bacteriën afbreken.
RFdiffusion en ProteinMPNN, ontwikkeld door het Institute for Protein Design van de University of Washington onder leiding van David Baker, worden gebruikt om eiwitten te ontwerpen die aan specifieke doelen binden, met toepassingen die uiteenlopen van vaccinontwerp tot nieuwe biomaterialen.
Hoe ver is de techniek?
Het veld is sinds ongeveer 2020 in een stroomversnelling geraakt, mede dankzij de doorbraak van AlphaFold2 tijdens de CASP14-competitie (Critical Assessment of protein Structure Prediction, een tweejaarlijkse internationale wedstrijd waarin voorspelmodellen worden getoetst aan nog onbekende, experimenteel bepaalde structuren) in 2020, gevolgd door publicatie in Nature in 2021. Sindsdien zijn modellen groter, sneller en breder inzetbaar geworden.
Structuurvoorspelling voor 'normale', goed bestudeerde eiwitten werkt inmiddels vaak verrassend betrouwbaar. Het genereren van compleet nieuwe, functionele eiwitten staat echter nog in een pril stadium: veel gegenereerde ontwerpen blijken in het laboratorium niet stabiel te zijn of niet de gewenste functie te hebben, ook al zag de computervoorspelling er overtuigend uit. Dit fenomeen, waarbij een model plausibel maar onjuist resultaat produceert, is vergelijkbaar met wat 'hallucinatie' heet bij tekst-taalmodellen.
Een ander obstakel is de scheve verdeling van trainingsdata: de meeste bekende eiwitsequenties komen van veelbestudeerde organismen zoals bacteriën en de mens, waardoor voorspellingen voor zeldzamere of exotische eiwitten minder betrouwbaar zijn. Daarnaast blijft experimentele validatie in het laboratorium onmisbaar; een AI-voorspelling is een hypothese, geen bewijs. Tot slot roept de mogelijkheid om eiwitten te ontwerpen ook vragen op over bioveiligheid, omdat dezelfde technieken in theorie ook misbruikt zouden kunnen worden — een reden waarom toonaangevende ontwikkelaars filters en toegangsbeperkingen op hun modellen toepassen.
Wie werken eraan?
Meta AI (via het FAIR-onderzoekslab) legde met de ESM-modellenreeks een belangrijke basis, en het spin-offbedrijf EvolutionaryScale zet dat werk sinds 2024 zelfstandig voort. Google DeepMind bracht met AlphaFold en het latere AlphaFold3 een verwante maar technisch andere aanpak tot een doorbraak; DeepMind-oprichter Demis Hassabis en onderzoeker John Jumper ontvingen hiervoor in 2024 samen met David Baker de Nobelprijs voor de Scheikunde, Baker specifiek voor zijn werk aan computationeel eiwitontwerp aan het Institute for Protein Design van de University of Washington.
Ook academische groepen spelen een grote rol, zoals het Rostlab aan de Technische Universiteit van München, dat met het ProtTrans-project (ProtBERT, ProtT5) een van de eerste grootschalige eiwittaalmodellen bouwde. Bedrijven als Salesforce Research (ProGen) en een groeiend aantal biotech-startups, waaronder spin-offs van DeepMind zoals Isomorphic Labs, investeren fors in de toepassing van deze modellen op medicijnontwikkeling. Daarnaast dragen onderzoeksinstituten in onder meer de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, China en de Europese Unie actief bij aan open datasets en modellen, vaak gebouwd op de publiek beschikbare eiwitdatabank UniProt.