Precisie-IVF laat zien hoe muizenembryo's hun eigen DNA activeren

Vlak na de bevruchting staat een embryo voor een cruciale opgave: het moet stoppen met leunen op stofjes van de moeder en zijn eigen genoom gaan gebruiken. Dit proces heet embryonale genoomactivatie en is één van de eerste en belangrijkste stappen in de ontwikkeling van een nieuw leven. Bij vruchtvliegen en zebravissen is dit al goed onderzocht, maar bij zoogdieren bleef het lastig: hun embryo's zijn moeilijk te bemonsteren en te volgen in de tijd.

Het team van onderzoeker Ana Boskovic bij EMBL Rome ontwikkelde daarom een precisie-IVF-protocol in muizen, waarmee ze het moment van bevruchting exact konden vastleggen. Door dit te combineren met metingen van genactiviteit in losse embryo's op verschillende tijdstippen, kregen de wetenschappers een ongekend scherp beeld van wat er in de eerste uren na de bevruchting gebeurt. Opvallend was dat embryo's die er onder de microscoop identiek uitzien, toch grote verschillen kunnen vertonen in welke genen actief zijn — simpelweg omdat ze een paar uur verschillen in ontwikkelingstijd.

Het genoom neemt stap voor stap de controle over

De onderzoekers volgden embryo's gedurende negen uur en zagen een geleidelijke omschakeling: naarmate het eigen genoom van het embryo actiever werd, raakte het RNA dat van de moeder was meegegeven steeds verder uitgeput. Genen die betrokken zijn bij RNA-productie, eiwitsynthese en de opbouw van ribosomen gingen daarbij extra hard aan het werk. Tegelijkertijd onderging het epigenoom van het embryo — het systeem dat bepaalt welke genen aan of uit staan — grote veranderingen, zoals het herschikken van chemische labels op histoneiwitten en het verwijderen en opnieuw opbouwen van DNA-methyleringspatronen.

Omdat al deze veranderingen min of meer gelijktijdig plaatsvinden, was het tot nu toe moeilijk te bepalen welke daarvan daadwerkelijk de genoomactivatie aandrijven. De onderzoekers richtten hun aandacht op een specifieke histonmodificatie, H3K4me3, waarvan eerder werd gedacht dat de erfelijke aanwezigheid ervan genen juist uitgeschakeld houdt.

Een robuust embryo zonder één centrale schakelaar

Om te testen of deze histonmodificatie echt de genoomactivatie stuurt, verhoogden de onderzoekers de activiteit van een enzym dat H3K4me3 van histonen verwijdert. Daardoor verdween de modificatie eerder dan normaal. Toch bleef het effect op de genactiviteit beperkt: het genoom schakelde niet eerder aan, en de embryo's ontwikkelden zich in een vergelijkbaar tempo tot blastocysten als onbehandelde embryo's.

Dat wijst erop dat deze ene histonmodificatie niet de sleutel is die het genoom stil houdt. Volgens Boskovic laat het onderzoek vooral zien hoe veerkrachtig het vroege embryo is: zelfs na het vroegtijdig verwijderen van een veelvoorkomende chromatinemarkering kwam de ontwikkeling niet in de problemen. De dataset die het onderzoek opleverde, biedt een gedetailleerd overzicht van de vroegste fase van zoogdierontwikkeling en kan dienen als uitgangspunt voor verder onderzoek naar hoe verstoringen in het epigenoom de ontwikkeling en uiteindelijk de eigenschappen van een organisme beïnvloeden.