Embryonale genoomactivatie: hoe een bevrucht eitje zijn eigen genen leert gebruiken
Een bevrucht eitje lijkt in de eerste dagen na de bevruchting al te leven, te delen en te groeien. Toch gebeurt er iets opmerkelijks: het prille embryo gebruikt in die allereerste fase helemaal niet zijn eigen DNA. Het draait volledig op voorraadjes die de moeder al in de eicel heeft achtergelaten, lang voordat er sprake was van een embryo. Embryonale genoomactivatie is het moment waarop dat verandert: de cellen van het embryo "ontwaken" en beginnen hun eigen erfelijke informatie af te lezen en te gebruiken.
Een vergelijking maakt het concreter. Stel je een net opgericht bedrijfje voor dat de eerste weken draait op spullen en instructies die de oprichter vooraf heeft ingepakt: voorraad, een paar kant-en-klare formulieren, een beginbudget. Pas na een tijdje gaat de nieuwe medewerker zelf beslissingen nemen, eigen formulieren opstellen en zelfstandig inkopen. Zo werkt het ook bij het embryo: eerst leunt het op het "startpakket" van moleculen dat de moeder in de eicel heeft meegegeven, en pas later begint het embryo zelf, op basis van zijn eigen DNA, te bepalen wat er moet gebeuren.
Wat is het precies?
Na de bevruchting ontstaat de zygote: de eerste cel van een nieuw embryo, met DNA van beide ouders. Die zygote deelt zich al snel in meerdere cellen, maar in het begin gebeurt dat vooral met moleculen die al in de eicel aanwezig waren. Het gaat om zogeheten maternaal mRNA (boodschapper-RNA, het tussenproduct waarmee een cel een gen "afleest" om er een eiwit van te maken) en eiwitten die de moeder tijdens de rijping van de eicel heeft opgeslagen.
Het DNA van het embryo zelf ligt in die eerste fase grotendeels "op slot". DNA is strak opgevouwen rond eiwitten (histonen) tot een compacte structuur, het chromatine. Voordat genen afgelezen kunnen worden, moet dat chromatine losser gemaakt worden en moeten bepaalde chemische "etiketten" op het DNA en de histonen worden aangepast. Dit proces heet epigenetische herprogrammering: niet de DNA-code zelf verandert, maar wel hoe toegankelijk die code is.
Wetenschappers onderscheiden een kleine, vroege golf van activiteit ("minor" genoomactivatie) en een grote, beslissende golf ("major" genoomactivatie). Bij de muis vindt die grote golf al plaats bij het 2-cellige stadium, dus al binnen een dag na de bevruchting. Bij de mens ligt dat later: rond het 4- tot 8-cellige stadium, ongeveer twee tot drie dagen na de bevruchting. Tegelijk met die activatie worden de oude, maternale mRNA-moleculen actief afgebroken. Deze dubbele overgang, van afhankelijkheid van de moeder naar eigen regie, wordt in de vakliteratuur de maternal-to-zygotic transition genoemd.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoek naar embryonale genoomactivatie is in de eerste plaats fundamentele biologie: het wil begrijpen hoe uit één cel een compleet lichaam ontstaat. Dat klinkt abstract, maar het heeft concrete toepassingen.
Bij in-vitrofertilisatie (ivf) stopt een flink deel van de embryo's juist rond dit stadium met delen, een verschijnsel dat bekendstaat als "cleavage arrest" of ontwikkelingsstilstand. Een beter begrip van wat er normaal gesproken moet gebeuren tijdens genoomactivatie kan helpen verklaren waarom dat misgaat, en op termijn bijdragen aan betere selectiecriteria voor embryo's die wél kansrijk zijn.
Daarnaast is dit proces relevant voor klonerings- en stamceltechnieken. Bij een techniek als somatic cell nuclear transfer (het overbrengen van de celkern van een lichaamscel naar een leeg eitje, de methode waarmee ooit het schaap Dolly werd gekloond) moet het DNA van een volwassen cel opnieuw "teruggezet" worden naar een staat waarin het zich als een vroeg embryo gedraagt. Begrip van genoomactivatie helpt te verklaren waarom die herprogrammering vaak faalt of onvolledig verloopt.
Tot slot speelt het een rol bij onderzoek naar vroege miskramen: een deel daarvan ontstaat mogelijk doordat de overgang van maternale naar eigen regie niet goed verloopt. Het is nadrukkelijk geen onderzoek naar het aanpassen van eigenschappen van toekomstige kinderen; dat is een ander, veel controversiëler vraagstuk (gen-editing), dat los staat van dit fundamentele ontwikkelingsproces.
Voorbeelden uit de praktijk
Single-cell sequencing van vroege embryo's (2013). Met de techniek van single-cell RNA-sequencing, waarbij van één individuele cel alle actieve genen tegelijk worden uitgelezen, brachten onderzoekers in 2013 in het tijdschrift Nature in kaart welke genen op welk moment aan- en uitgaan in vroege muizen- en mensenembryo's. Dit werk hielp de timing van genoomactivatie bij de mens nauwkeuriger vast te leggen dan voorheen mogelijk was.
CRISPR-onderzoek bij het Francis Crick Institute (2017). Onderzoekers onder leiding van Kathy Niakan gebruikten de gen-editing techniek CRISPR om in menselijke embryo's (met een vergunning van de Britse toezichthouder HFEA) het gen OCT4 uit te schakelen. OCT4 is een van de genen die normaal via genoomactivatie op gang komen en die bepalen of cellen "stamcel-achtige" eigenschappen behouden. Het onderzoek, gepubliceerd in Nature, liet zien welke rol dit gen speelt bij de vorming van de blastocyst, het latere stadium waarin een embryo zich in de baarmoeder kan innestelen.
Kloneren van menselijke embryonale stamcellen (2013). Een team onder leiding van Shoukhrat Mitalipov aan de Oregon Health & Science University (OHSU) slaagde erin via somatic cell nuclear transfer embryonale stamcellen te maken uit menselijke cellen, gepubliceerd in Cell. Dit werk raakt direct aan de vraag hoe een "volwassen" genoom opnieuw in een vroeg-embryonale toestand gebracht kan worden.
Embryomodellen zonder bevruchte eicel. Om de ethische en praktische beperkingen van onderzoek met echte menselijke embryo's te omzeilen, werken onderzoeksgroepen, onder meer rond Magdalena Zernicka-Goetz (verbonden aan Cambridge en Caltech), aan zogeheten embryomodellen of "blastoids": structuren opgebouwd uit stamcellen die de vroege ontwikkeling nabootsen zonder dat er een bevrucht eitje nodig is. Dit maakt het mogelijk processen die lijken op genoomactivatie te bestuderen met minder juridische en ethische beperkingen.
Time-lapse monitoring in ivf-klinieken. In de klinische praktijk gebruiken ivf-laboratoria incubatiesystemen met ingebouwde camera's, zoals het EmbryoScope-systeem van het bedrijf Vitrolife, om continu te filmen hoe snel en gelijkmatig embryo's delen. De timing van die delingen hangt samen met onderliggende processen zoals genoomactivatie en wordt gebruikt als indirecte aanwijzing voor de kwaliteit van een embryo.
Hoe ver is de techniek?
Het is belangrijk om een misverstand weg te nemen: embryonale genoomactivatie is geen "techniek" die je kunt inzetten of versnellen, maar een natuurlijk proces dat onderzoekers steeds beter in kaart brengen. De vooruitgang zit vooral in de meetmethoden: dankzij single-cell sequencing en steeds gevoeligere moleculaire technieken weten wetenschappers nu veel preciezer wanneer welke genen actief worden dan twintig jaar geleden.
Toch blijven er grote open vragen. Wat precies de trigger is die het chromatine op het juiste moment laat "opengaan", is niet volledig opgehelderd. Ook is onduidelijk waarom bij een deel van de ivf-embryo's die activatie faalt of vertraagd verloopt, en of dat te voorkomen of te herstellen is.
Een belangrijke praktische en ethische beperking is dat onderzoek met echte menselijke embryo's in veel landen, waaronder het Verenigd Koninkrijk en de meeste Europese landen, gebonden is aan de zogeheten 14-dagenregel: embryo's mogen in het lab niet langer dan veertien dagen na bevruchting in leven gehouden en bestudeerd worden. Daarnaast zijn donorembryo's uit ivf-behandelingen schaars, wat het aantal mogelijke experimenten beperkt. De opkomst van synthetische embryomodellen (blastoids) wordt gezien als een manier om deze beperkingen te omzeilen, maar roept op zijn beurt weer nieuwe ethische discussies op over hoe "embryo-achtig" zulke modellen mogen worden voordat vergelijkbare regels zouden moeten gelden.
Kortom: het fundamentele begrip groeit gestaag, maar directe klinische toepassingen, zoals een betrouwbare test die voorspelt of een individueel embryo de genoomactivatie goed zal doorlopen, bestaan nog niet.
Wie werken eraan?
Het onderzoek naar vroege embryo-ontwikkeling is vooral academisch en verspreid over gespecialiseerde ontwikkelingsbiologie- en reproductiecentra. Het Francis Crick Institute in Londen (Kathy Niakan en collega's) en de universiteit van Cambridge (onder meer het werk rond Magdalena Zernicka-Goetz, die inmiddels ook aan het California Institute of Technology werkt) zijn toonaangevend in Europa en de Verenigde Staten. In de Verenigde Staten speelt ook Oregon Health & Science University (Shoukhrat Mitalipov) een rol, met name op het grensvlak van genoomactivatie en klonerings- en stamceltechnieken.
Daarnaast zijn er grote inspanningen vanuit Chinese onderzoeksinstituten, die met single-cell sequencing-technieken hebben bijgedragen aan het in kaart brengen van genexpressie in vroege menselijke embryo's. Op het regulerende vlak zijn in het Verenigd Koninkrijk de Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) en in Europa breder de European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) belangrijke instanties die vergunningen verlenen, richtlijnen opstellen en de ethische kaders bewaken waarbinnen dit onderzoek mag plaatsvinden.
In de klinische hoek, bij ivf-laboratoria wereldwijd, zijn het vooral bedrijven die apparatuur voor embryomonitoring maken, zoals Vitrolife, die de praktische vertaalslag maken van wetenschappelijke inzichten naar dagelijkse fertiliteitszorg.