Nieuwe 'epigenetische' behandeling schakelt hepatitis B-virus uit

Hepatitis B is een hardnekkige leverinfectie die wereldwijd meer dan 250 miljoen mensen treft. Bestaande medicijnen onderdrukken het virus, maar genezen zelden: minder dan 10 procent van de patiënten kan na tien jaar behandeling stoppen zonder dat de ziekte terugkeert. Een team van het Amerikaanse biotechbedrijf nChroma Bio en het San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy in Milaan denkt nu een uitweg te hebben gevonden: gentherapie die het virus niet wegknipt, maar uitschakelt.

Waarom knippen niet werkt

Klassieke gentherapie met CRISPR knipt DNA-strengen door. Bij hepatitis B is dat riskant: het verhoogt de kans op kanker, omdat het virus DNA in het genoom van leverzelfcellen kan vastplakken. Het team koos daarom voor epigenetische bewerking: technologie die niet de DNA-code zelf verandert, maar de chemische 'labels' erop die bepalen of een gen aan- of uitstaat. De therapie, genaamd CRMA-1001, gebruikt een uitgeschakelde versie van het CRISPR-eiwit Cas9 die niet meer kan knippen. In plaats daarvan sleept een gids-RNA het eiwit naar het virus-DNA, waarna methylgroepen worden aangebracht die de virale genen doven.

Twee schuilplaatsen tegelijk aanpakken

Hepatitis B is moeilijk te genezen omdat het virus zich op twee manieren verstopt in leverzellen. Het maakt losse ringetjes DNA die decennialang kunnen blijven bestaan als een soort archief van het virus, en het weet stukjes van zijn eigen DNA in het genoom van de gastheercel te plakken. Beide vormen zorgen voor een hardnekkige terugval zodra patiënten stoppen met medicatie, legt viroloog Fabien Zoulim van de Universiteit van Lyon uit. De nieuwe therapie is verpakt in een lipide-nanodeeltje, een microscopisch vetbolletje dat de behandeling naar de lever transporteert, en silenceert beide DNA-vormen tegelijk.

In experimenten met menselijke levercellen en muizen bleek één enkele injectie voldoende om de productie van virusdeeltjes langdurig te blokkeren. Bij apen veroorzaakte de behandeling slechts milde en tijdelijke bijwerkingen. Moleculair viroloog John Tavis van Saint Louis University noemt de resultaten van één injectie 'behoorlijk indrukwekkend' en stelt dat dit type aanpak nodig is om de wereldwijde hepatitis B-epidemie echt aan te pakken.

Van lab naar patiënt

Op basis van deze dierstudies is nChroma Bio een klinische studie gestart in Hongkong en Nieuw-Zeeland, waarbij verschillende doseringen bij mensen worden getest. De eerste deelnemer kreeg de behandeling in januari via een infuus toegediend. Mede-auteur Angelo Lombardo, medeoprichter van nChroma Bio, noemt de stap naar mensen 'de realisatie van jarenlang werk'. Het bedrijf zelf wilde niet reageren op vragen van Nature over het onderzoek, dat op 21 september werd gepubliceerd in Nature Biomedical Engineering. Het is nog te vroeg om te zeggen of de therapie ook bij mensen chronische hepatitis B kan genezen, maar de aanpak opent wel een nieuwe weg voor de behandeling van hardnekkige virusinfecties in het algemeen.