Onderzoekers vinden mogelijke oervorm van CRISPR, verstopt in virussen

CRISPR is wereldberoemd geworden als gereedschap om DNA te knippen en te plakken, maar het systeem bestond al miljarden jaren voordat wetenschappers het leerden gebruiken. In bacteriën fungeert CRISPR van oudsher als een soort immuunsysteem tegen binnendringende virussen. Waar dat afweersysteem precies vandaan komt, was tot nu toe onduidelijk. Een team van onderzoekers, verbonden aan twee gerelateerde studies in het tijdschrift Science, denkt nu een antwoord te hebben gevonden: de voorloper van CRISPR zat niet in bacteriën, maar in de virussen zelf.

Op zoek naar de oervorm van CRISPR

CRISPR-systemen gebruiken een stukje gids-RNA om een bijpassende DNA-sequentie op te sporen. Dat RNA kan naar wens worden aangepast, wat CRISPR zo geschikt maakt voor gerichte gen-editing. Het onderzoeksteam richtte zich op de zogeheten RAMP-eiwitten, de meest ouderwetse bouwstenen van CRISPR-systemen, waarvan wordt aangenomen dat ze teruggaan tot de allereerste levensvormen op aarde. Door te zoeken naar eiwitten met een vergelijkbare structuur, stuitten de onderzoekers op een nieuw RNA-bindend eiwit dat ze VIPR noemden, een afkorting voor 'viral interference programmable repeat'. VIPR bleek voor te komen in het DNA van zowel bacteriën als bacteriofagen, virussen die uitsluitend bacteriën infecteren.

Een wapen in de oorlog tussen virussen

Opvallend genoeg richtte VIPR zich in de natuur vooral op DNA van rivaliserende bacteriofagen. Dat wijst op een oude wapenwedloop tussen virussen die dezelfde bacterie proberen te veroveren. Volgens de onderzoekers ontstond VIPR waarschijnlijk als middel voor virussen om elkaar uit te schakelen zodra ze eenmaal een bacterie hadden binnengedrongen. Op een gegeven moment zouden bacteriën dit systeem van de indringende virussen hebben overgenomen en omgebouwd tot een eigen verdedigingsmechanisme, dat zich in de loop van de evolutie verder ontwikkelde tot het CRISPR-systeem zoals we dat nu kennen. Voor deze evolutionaire route bestaat nog geen sluitend bewijs, maar de aanwijzingen zijn sterk.

Een vreemde leeswijze en nieuwe toepassingen

De onderzoekers ontdekten ook dat VIPR een ongebruikelijke aflezmethode hanteert: het gids-RNA leest twee DNA-letters, slaat er dan één over en leest vervolgens de volgende twee. Bij gewone CRISPR-systemen matcht het gids-RNA juist in één ononderbroken stuk met het doelwit. In experimenten met de bacterie E. coli bleek VIPR programmeerbaar: het kon genen tot zwijgen brengen en bacteriën beschermen tegen een virusinfectie. Onder de microscoop bleek VIPR bovendien een ongewone driestrengige structuur te vormen van RNA en beide DNA-strengen, een zogeheten triplex, om de DNA-helix open te wrikken. Dat gebeurt via een heel ander mechanisme dan bij bestaande RNA-gestuurde systemen, die doorgaans een zogeheten R-loop vormen. Doordat VIPR compacter is dan bestaande CRISPR-varianten, zien de onderzoekers mogelijkheden voor nieuwe toepassingen, zoals genoombewerking, het in beeld brengen van specifieke DNA-locaties in de cel en epigenetische aanpassingen. Er is nog veel onderzoek nodig voordat dat zover is, maar de ontdekking van VIPR opent een nieuwe route om DNA gericht te herkennen en bewerken.