RAMP-eiwitten: de moleculaire schakelaars achter nieuwe migraine- en obesitasmedicijnen
Stel je een deurslot voor dat van functie verandert al naar gelang het kastje waarop het is gemonteerd: op het ene kastje laat het alleen de huisbaas binnen, op het andere juist de buren. De sleutel blijft hetzelfde, maar het kastje bepaalt wie er toegang krijgt. Zoiets doen RAMP-eiwitten in ons lichaam. Het zijn kleine hulpeiwitten die zich vastklikken aan receptoren op het oppervlak van cellen, en die daarmee bepalen welk signaalmolecuul die receptor herkent en hoe sterk de cel erop reageert.
De afkorting RAMP staat voor Receptor Activity-Modifying Protein, oftewel 'eiwit dat de activiteit van een receptor aanpast'. Op zichzelf zijn RAMP-eiwitten al meer dan 25 jaar bekend, maar ze duiken de laatste jaren steeds vaker op in het nieuws. Dat komt doordat ze een sleutelrol spelen in nieuwe migrainemedicijnen die sinds 2018 op de markt zijn, en doordat onderzoekers ze nu ook inzetten bij de ontwikkeling van medicijnen tegen obesitas en hart- en vaatziekten.
Wat is het precies?
Om RAMP-eiwitten te begrijpen, moet je eerst weten wat een GPCR is: een G-eiwit gekoppelde receptor. Dit is een grote familie van receptoren die als een soort antenne door het celmembraan steken. Aan de buitenkant vangen ze een signaalstof op — bijvoorbeeld een hormoon — en aan de binnenkant geven ze dat signaal door aan de cel, die daarop reageert. Ongeveer een derde van alle huidige medicijnen grijpt aangrijpt op dit type receptor.
In 1998 ontdekte een onderzoeksteam onder leiding van Lisa McLatchie iets onverwachts, gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift Nature: een bepaalde receptor, de calcitonin receptor-like receptor (afgekort CLR), deed helemaal niets als hij alleen op het celoppervlak stond. Pas wanneer een klein begeleidend eiwit — RAMP1 — zich eraan koppelde, werd de CLR-receptor gevoelig voor een signaalstof genaamd CGRP (calcitonin gene-related peptide), een stof die een belangrijke rol speelt bij het doorgeven van pijnprikkels, onder meer bij migraine.
Later bleek dat er drie varianten van dit hulpeiwit bestaan: RAMP1, RAMP2 en RAMP3. Elke variant geeft dezelfde CLR-receptor een andere identiteit. Met RAMP2 of RAMP3 wordt diezelfde CLR-receptor juist gevoelig voor adrenomedulline, een stof die bloedvaten verwijdt. Iets vergelijkbaars gebeurt met de calcitoninereceptor (CTR): in combinatie met een RAMP-eiwit ontstaat daaruit een receptor voor amyline, een hormoon dat een rol speelt bij verzadiging en bloedsuikerregulatie. Kortom: hetzelfde basisonderdeel krijgt, afhankelijk van welk RAMP-eiwit zich eraan hecht, een compleet andere functie.
Om precies te zien hoe RAMP-eiwitten en receptoren in elkaar grijpen, gebruiken onderzoekers tegenwoordig cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM), een techniek waarbij eiwitten razendsnel worden ingevroren en vervolgens met een elektronenmicroscoop worden afgebeeld tot op het niveau van individuele atomen. Daarnaast wordt computationele eiwitvoorspelling, zoals het bekende AlphaFold-model, gebruikt om te voorspellen hoe RAMP-eiwitten en receptoren die nog niet fysiek zijn afgebeeld, mogelijk op elkaar aansluiten.
Wat wil men ermee bereiken?
Het menselijk genoom bevat maar een beperkt aantal genen, terwijl het lichaam een enorme variëteit aan signalen moet kunnen verwerken. RAMP-eiwitten laten zien hoe de natuur dit probleem oplost: door één receptor te combineren met verschillende hulpeiwitten, ontstaan er meerdere functionele receptoren uit relatief weinig bouwstenen. Onderzoekers willen deze combinatiepuzzel volledig in kaart brengen, omdat dat fundamenteel inzicht geeft in hoe celcommunicatie werkt.
Er is ook een heel praktisch belang: geneesmiddelenontwikkeling. Veel receptoren komen in meerdere weefsels voor en hebben daar soms uiteenlopende functies. Een medicijn dat op zo'n receptor aangrijpt, kan daardoor ongewenste bijwerkingen geven in weefsels waar je het niet wilt beïnvloeden. Omdat een RAMP-eiwit een receptor een unieke, specifieke identiteit geeft, ontstaat de mogelijkheid om een medicijn te ontwerpen dat alleen dat ene specifieke receptor-RAMP-duo raakt, en de nauw verwante varianten met rust laat. Dat zou moeten leiden tot gerichtere medicijnen met minder bijwerkingen. Toepassingsgebieden die genoemd worden in onderzoek zijn onder meer migraine, hart- en vaatziekten, obesitas, diabetes en — in een pril stadium — bepaalde vormen van kanker, waarbij RAMP-eiwitten een rol lijken te spelen bij de aanleg van nieuwe bloedvaten rond tumoren.
Voorbeelden uit de praktijk
1998 — de ontdekking. Het team van McLatchie en collega's publiceert in Nature het eerste bewijs dat RAMP-eiwitten bestaan en dat RAMP1 de CLR-receptor omvormt tot een CGRP-receptor. Dit artikel geldt nog altijd als het startpunt van het vakgebied.
2018 — eerste CGRP-receptorblokker op de markt. Erenumab (merknaam Aimovig, ontwikkeld door Amgen en op de markt gebracht met Novartis) wordt goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en de Europese EMA. Het is het eerste monoklonale antilichaam dat rechtstreeks de CGRP-receptor blokkeert — dus het CLR/RAMP1-complex — om migraineaanvallen te voorkomen.
2018 — verwante medicijnen tegen het signaalmolecuul zelf. Vrijwel gelijktijdig komen galcanezumab (Emgality, Eli Lilly) en fremanezumab (Ajovy, Teva) op de markt. Deze antilichamen grijpen niet aan op de receptor, maar vangen het CGRP-molecuul zelf af voordat het de receptor kan activeren — twee verschillende strategieën om hetzelfde signaalpad te onderbreken.
2018-2021 — structuren tot op atomair niveau. Met cryo-EM publiceren onderzoeksteams de eerste gedetailleerde driedimensionale structuren van het CGRP-receptorcomplex (CLR plus RAMP1), inclusief hoe het aangekoppelde signaaleiwit binnen de cel eruitziet. Deze beelden worden gebruikt om nauwkeuriger te voorspellen hoe kandidaat-medicijnen zich aan het complex hechten.
2023-2024 — RAMP-onderzoek in de obesitasrace. Novo Nordisk test cagrilintide, een langwerkende nabootsing van het hormoon amyline, in combinatie met het bekende afslankmiddel semaglutide (samen 'CagriSema' genoemd) in klinische studies. Omdat amylinereceptoren zelf RAMP-receptorcomplexen zijn, is dit onderzoek direct verbonden met de RAMP-biologie die decennia eerder werd blootgelegd.
Hoe ver is de techniek?
De basiswetenschap achter RAMP-eiwitten is inmiddels goed onderbouwd: het bestaan van de drie RAMP-varianten, hun koppeling aan CLR en CTR, en hun rol bij CGRP-, adrenomedulline- en amylinesignalering worden breed erkend in de vakliteratuur. Op dat fundament is met de CGRP-receptorblokkers een concreet medicijnsucces geboekt: miljoenen migrainepatiënten wereldwijd gebruiken inmiddels een van deze middelen.
Toch is dit succes vooralsnog vooral beperkt tot dat ene, goed bestudeerde receptorcomplex. Screeningsonderzoek suggereert dat RAMP-eiwitten mogelijk met tientallen andere GPCR's een interactie kunnen aangaan, maar voor de meeste van die combinaties is nog onduidelijk wat het functionele effect precies is, en ontbreken gedetailleerde structuren. Een ander obstakel is dat de succesvolle CGRP-medicijnen allemaal grote antilichaam-moleculen zijn, die via een injectie moeten worden toegediend en relatief duur zijn in productie. Het ontwerpen van kleine, oraal in te nemen moleculen die net zo specifiek op een RAMP-receptorcomplex aangrijpen, blijkt vooralsnog lastiger — al zijn de eerste orale CGRP-gerelateerde middelen (die overigens niet allemaal via het receptorcomplex werken) inmiddels wel beschikbaar. Het vakgebied bevindt zich dus in een fase waarin de fundamentele kennis solide is, maar de vertaalslag naar een breed arsenaal aan nieuwe medicijnen nog grotendeels moet worden gemaakt.
Wie werken eraan?
Het onderzoek naar RAMP-eiwitten speelt zich af op het snijvlak van universitaire structuurbiologie en de farmaceutische industrie. Academische onderzoeksgroepen wereldwijd, onder meer in Nieuw-Zeeland, het Verenigd Koninkrijk en Scandinavië, hebben zich gespecialiseerd in de farmacologie van CGRP-, adrenomedulline- en amylinereceptoren en publiceren regelmatig in tijdschriften als Nature, Pharmacological Reviews en British Journal of Pharmacology.
Aan de industriekant zijn het vooral bedrijven met een migraine- of metabole-ziekten-portfolio die actief zijn: Amgen en Novartis (Aimovig), Eli Lilly (Emgality), Teva (Ajovy) en Lundbeck/H. Lundbeck (eptinezumab, Vyepti) op het gebied van migraine, en Novo Nordisk op het gebied van amyline- en obesitasonderzoek. Structuurbiologische doorbraken komen doorgaans uit samenwerkingsverbanden tussen academische cryo-EM-faciliteiten en de onderzoeksafdelingen van deze bedrijven. Regulerende instanties zoals de Amerikaanse FDA en de Europese EMA spelen een cruciale rol bij het beoordelen en goedkeuren van de uiteindelijke medicijnen.