Dubbele CRISPR-ingreep maakt afweercellen veel krachtiger tegen kanker

CAR-T-celtherapie is een van de grootste doorbraken in de behandeling van bloedkanker. Artsen halen afweercellen (T-cellen) uit het lichaam van een patiënt, bouwen er in het lab een extra receptor in die tumorcellen herkent, en spuiten de cellen daarna terug. Die aangepaste cellen, CAR-T-cellen genoemd, jagen vervolgens gericht op kankercellen. Bij bepaalde vormen van leukemie en lymfeklierkanker werkt dit goed, maar de cellen raken vaak uitgeput of worden geremd door ingebouwde rem-mechanismen in het eigen immuunsysteem. Daardoor verdwijnt het effect soms te snel of werkt de therapie niet bij elke patiënt.

Genen uitschakelen om afweercellen te versterken

Een team van onderzoekers, onder leiding van wetenschappers verbonden aan Yale University, zocht naar manieren om die remmen weg te halen. Ze gebruikten CRISPR, de bekende gentechniek waarmee specifieke stukjes DNA precies kunnen worden uitgeknipt, om in levende muizen te testen wat er gebeurt als je niet één maar twee genen tegelijk uitschakelt in CAR-T-cellen. Dat heet een dubbele knock-out. Eerder onderzoek testte vaak maar één gen per keer, vaak alleen in een petrischaaltje. Door de test direct in muizen met tumoren uit te voeren, kregen de onderzoekers een realistischer beeld van wat echt helpt in een werkend lichaam.

Uit honderden combinaties kwam één duo als duidelijke winnaar naar voren: de genen NR4A1 en SOCS3. Beide genen remmen normaal de activiteit van T-cellen af, als een soort ingebouwde handrem. Schakel je ze allebei uit, dan versterken de effecten elkaar: de cellen presteren veel beter dan wanneer je slechts een van de twee uitschakelt.

Meer energie, langer effectief

Nader onderzoek liet zien waarom deze combinatie zo goed werkt. De aangepaste CAR-T-cellen bleken een sterk verhoogde stofwisseling te hebben: hun mitochondriën, de energiecentrales van de cel, werden veel actiever. Daardoor houden de cellen langer vol in hun strijd tegen de tumor, in plaats van na verloop van tijd uit te putten. In verschillende muismodellen met tumoren hielden de aangepaste cellen de kankergroei langdurig onder controle, zonder dat dit leidde tot gevaarlijke overactiviteit van het immuunsysteem. De combinatie presteerde daarbij beter dan bekende aanpassingen uit eerder onderzoek, zoals het uitschakelen van de genen RASA2 of CTLA-4.

De onderzoekers benadrukken dat hun aanpak, het testen van genparen op grote schaal direct in levende dieren, een snelle manier biedt om nieuwe combinaties te ontdekken voor betere celtherapieën. Of NR4A1-SOCS3 ook bij mensen zo goed werkt, moet nog blijken uit verder onderzoek en uiteindelijk klinische proeven.