Onderzoekers vinden achilleshiel in parasiet die bij een derde van de mensheid leeft

Toxoplasma gondii is een eencellige parasiet die via katten zijn levenscyclus voltooit. Mensen raken besmet door het eten van onvoldoende verhit vlees, door contact met besmette kattenontlasting of via moeder op kind tijdens de zwangerschap. Bij gezonde mensen nestelt de parasiet zich levenslang, meestal onopgemerkt, in de hersenen. Problemen ontstaan wanneer het afweersysteem verzwakt, bijvoorbeeld bij mensen met hiv of orgaantransplantatiepatiënten die afweeronderdrukkende medicijnen gebruiken. Dan kan de parasiet weer actief worden en zich ongeremd delen, met ernstige weefselschade als gevolg. Er bestaat geen vaccin, de middelen tegen een actieve infectie zijn giftig, en tegen de slapende vorm is helemaal geen medicijn beschikbaar.

Een ongewone manier van vermenigvuldigen

Een onderzoeksteam onder leiding van Raj Gaji, verbonden aan Virginia Tech, ontdekte een eiwit dat cruciaal is voor de voortplanting van de parasiet. Ze noemden het DDP, een afkorting voor DIX-DnaJ domain-containing protein, naar de twee moleculaire bouwstenen die het combineert. Die specifieke combinatie komt wel voor bij Toxoplasma en een paar verwante micro-organismen, maar niet in menselijke cellen. Dat maakt DDP een aantrekkelijk doelwit: een medicijn dat dit eiwit uitschakelt, zou de parasiet moeten raken zonder het lichaam van de patiënt te beschadigen. Toxoplasma vermenigvuldigt zich op een opvallende manier. Waar de meeste cellen, inclusief menselijke cellen, zich simpelweg in twee stukken splitsen, bouwt deze parasiet twee dochtercellen in zijn eigen binnenste op en recyclet daarbij zijn eigen materiaal, totdat de oorspronkelijke cel verdwijnt. De eerste stap daarbij is het opbouwen van een soort steiger, het inner membrane complex, die de wand van elke nieuwe dochtercel vormt. DDP functioneert als een transportsysteem dat bouwmateriaal vanuit het Golgi-apparaat, het verpakkings- en verzendcentrum van de cel, naar die groeiende dochtercellen brengt.

Toeval leidde naar de ontdekking

Het eiwit kwam naar boven tijdens onderzoek naar een ander enzym van de parasiet, TKL1, dat bepaalt welke genen worden geactiveerd. Toen de onderzoekers dit enzym verwijderden en keken welke genen daardoor veranderden, viel één onbekend gen op. Omdat de parasiet niet kan overleven zonder DDP, konden de onderzoekers het gen niet simpelweg verwijderen om de functie te bestuderen. In plaats daarvan koppelden ze een moleculair label aan het eiwit, waardoor het afbreekt zodra er een bepaalde stof wordt toegevoegd. Zonder DDP kon de parasiet zijn genetisch materiaal nog wel kopiëren, maar niet meer de structuur bouwen die nodig is voor nieuwe dochtercellen. Zodra een werkende versie van het eiwit werd teruggeplaatst, herstelde de vermeerdering zich.

Mogelijk ook relevant voor dieren

De vondst lijkt breder toepasbaar. Toxoplasma is familie van Neospora caninum, een parasiet die bij honden neurologische problemen en bij koeien miskramen veroorzaakt. Toen de onderzoekers de Neospora-variant van DDP in Toxoplasma plaatsten, nam die moeiteloos dezelfde functie over. Dat suggereert dat één medicijn mogelijk tegen meerdere verwante parasieten zou kunnen werken, bij mens en dier. Het team wil nu uitzoeken met welke andere eiwitten DDP samenwerkt en de structuur van het eiwit in kaart brengen, als basis om kleine moleculen te vinden die het kunnen blokkeren. Een werkend medicijn is nog jaren weg, maar met deze ontdekking hebben de onderzoekers voor het eerst een concreet startpunt.