Alzheimer-eiwit tau ontstaat mogelijk anders dan wetenschappers dachten

Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en ontstaat onder meer door de opeenhoping van twee soorten eiwitten in de hersenen. Het eerste, amyloïde, vormt klonters tussen zenuwcellen. Het tweede, tau, vormt kluwens binnen in de cel. Decennialang gingen wetenschappers ervan uit dat tau in gezonde cellen ontstaat in de axon, de lange 'kabel' die signalen doorgeeft aan andere cellen, en dat afwijkende vormen van het eiwit vandaar wegdrijven naar de dendrieten: de vertakkingen waarmee een zenuwcel signalen ontvangt. Daar zouden ze zich ophopen tot schadelijke knopen.

Een nieuwe studie van Columbia University, gepubliceerd in het vaktijdschrift Nature Neuroscience, zet grote vraagtekens bij dat scenario. Neuroloog Kapil Ramachandran en zijn team ontwikkelden een techniek genaamd STARFISH, die met speciaal ontworpen probes precies in kaart brengt waar in een cel het mRNA voor een bepaald eiwit daadwerkelijk wordt afgelezen. Dat is nauwkeuriger dan bestaande methodes, die eiwitten labelen terwijl ze worden gemaakt en daarmee het risico lopen hun verspreiding in de cel te verstoren. STARFISH werkt tot op het niveau van individuele codons, de bouwstenen van drie letters waarin genetische code is geschreven.

Tau ontstaat al in de dendriet

Toen de onderzoekers de techniek toepasten op neuronen van muizen, zagen ze iets onverwachts. Het mRNA dat de bouwtekening voor tau bevat, bleek overal in de zenuwcel aanwezig te zijn, dus ook in de axon. Maar afgelezen, en dus daadwerkelijk omgezet in eiwit, werd het uitsluitend in de dendrieten. In de axon bleef het mRNA onaangeroerd liggen. Dat betekent dat een kwetsbare vorm van tau blijkbaar al vanaf het allereerste begin in de dendrieten wordt gemaakt, in plaats van dat gezond tau er later naartoe verhuist en pas dan verkeerd vouwt.

"Het geeft ons een compleet ander beeld van de celbiologie van tau-eiwitten en hoe ze veranderen in klonters", zegt Ramachandran. Volgens hem verschuift de kernvraag daarmee: niet langer wat ervoor zorgt dat tau naar de verkeerde plek migreert, maar wat een kwetsbare pool tau normaal gesproken beschermt, en wat er misgaat wanneer die bescherming faalt.

Kwaliteitscontrole die hapert

De onderzoekers vermoeden dat de kronkelige vorm van tau die uiteindelijk kluwens vormt, al vanaf de aanmaak ontstaat, en dat het probleem zit in de kwaliteitscontrole op de productieplek zelf. Eerder onderzoek van dezelfde groep bracht een structuur aan het licht die het team het neuroproteasoom noemt: een onderdeel van de eiwitaanmaakmachinerie dat mogelijk fungeert als controlepost om verkeerd gevouwen eiwitten eruit te filteren voordat ze schade aanrichten.

Waarom die controle bij sommige mensen faalt, is nog onbekend. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen hoe dat proces precies verloopt en of het te beïnvloeden is. Als wetenschappers begrijpen welke triagesystemen tau normaal in het gareel houden, ontstaan mogelijk nieuwe aanknopingspunten om te voorkomen dat het eiwit de verkeerde, ziekmakende vorm aanneemt. Dat zou een aanvulling kunnen zijn op de bestaande onderzoekslijnen naar neurodegeneratieve ziektes zoals Alzheimer.