Onderzoekers vinden nieuwe laag van Alzheimer verstopt in het DNA

Alzheimer wordt van oudsher gekoppeld aan twee bekende boosdoeners: amyloïde plaques en tau-kluwens in de hersenen. Onderzoekers van Carnegie Mellon University, de University of Pittsburgh en de University of Washington laten nu zien dat er nog een laag meespeelt: de manier waarop DNA in hersencellen is opgevouwen. Die vouwing bepaalt welke genen aan- en uitstaan, en blijkt bij Alzheimerpatiënten flink verstoord.

Meer dan plaques en tangles

DNA ligt niet los in een cel, maar is compact opgevouwen tot een driedimensionale structuur. Die vouwing bepaalt welke stukken DNA toegankelijk zijn voor het aflezen van genen. Het onderzoeksteam, dat publiceerde in het tijdschrift Science, bestudeerde hersenweefsel uit de prefrontale cortex van overleden proefpersonen, sommigen met en sommigen zonder Alzheimer. "We kennen de klassieke kenmerken van Alzheimer, maar onze resultaten laten zien dat veranderingen in hogere-orde chromatinestructuur ook onderdeel zijn van de moleculaire ziekte", zegt Hansruedi Mathys van de University of Pittsburgh, een van de onderzoeksleiders. Alzheimer treft alleen al in de Verenigde Staten zeven miljoen mensen, een aantal dat nog altijd groeit.

AI ontrafelt de vouwing van DNA

Om de vouwing van het genoom te koppelen aan genactiviteit gebruikten de onderzoekers GAGE-seq, een techniek die in één cel tegelijk meet hoe genen aan staan en hoe het DNA fysiek is opgevouwen. Die gegevens combineerden ze met spatiale transcriptomica, waarmee zichtbaar wordt waar in het weefsel welke moleculaire veranderingen optreden. Om het verband tussen structuur en genactiviteit te doorgronden, bouwde het team Hicformer: een deep learning-model dat DNA-volgorde, vouwpatronen en contactpunten in het genoom combineert om te voorspellen hoe actief een gen in een bepaald celtype is.

Compartimenten die vervagen

Normaal is het genoom verdeeld in duidelijk actieve en inactieve gebieden, compartimenten genoemd. Bij hersencellen van Alzheimerpatiënten waren die grenzen minder scherp, een verschijnsel dat de onderzoekers 'compartimentmenging' noemen. Cellen met meer van die menging hadden over het algemeen minder genactiviteit. Ook zagen de wetenschappers zwakkere contacten tussen genen en de regelgebieden die normaal bepalen of een gen aan- of uitstaat, terwijl sommige verbindingen over grotere afstanden juist sterker werden. Deze verschuivingen hingen samen met verminderde activiteit van genen die belangrijk zijn voor zenuwcellen en synapsen, en met veranderingen in het metabolisme. Ook bij microglia, de immuuncellen van de hersenen, vonden de onderzoekers aanwijzingen voor verouderingsprogramma's die passen bij het ziekteverloop.

Nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling

Door de moleculaire veranderingen te koppelen aan de plek in het weefsel, konden de onderzoekers ook zien hoe de herschikking van het genoom samenhangt met veranderingen in de opbouw van het hersenweefsel zelf. De resultaten leveren daarmee niet alleen nieuwe kennis op, maar ook een raamwerk om te testen welke structurele veranderingen in het DNA daadwerkelijk bijdragen aan het ziekteproces. Vervolgonderzoek moet uitwijzen of specifieke regelgebieden die door deze herstructurering worden geraakt, ooit doelwit kunnen worden van nieuwe medicijnen tegen Alzheimer.