Lichtgevoelige 'kooi' houdt krachtig kankermedicijn in bedwang tot nodig

Een nieuwe klasse medicijnen, PROTACs genoemd, kan zieke eiwitten in het lichaam volledig laten verdwijnen in plaats van ze alleen te remmen. Dat maakt ze krachtig, maar ook gevaarlijk: dezelfde eiwitten komen vaak ook voor in gezond weefsel. Onderzoekers van North Carolina State University presenteren nu een oplossing in het tijdschrift Nature Communications: een lichtgevoelige kooi die het medicijn uitschakelt totdat het precies op de juiste plek nodig is.

Een medicijn dat eiwitten laat verdwijnen

PROTACs, voluit PROteolysis-TArgeting Chimeras, zijn moleculen die twee dingen tegelijk vastgrijpen: een ziekteverwekkend eiwit en een enzym dat normaal gesproken afvalstoffen in cellen markeert voor afbraak. Door die twee bij elkaar te brengen, plakt het PROTAC-molecuul in feite een vernietigingslabel op het eiwit. Vervolgens ruimt de cel het zelf op, via haar eigen natuurlijke afvalverwerking. Omdat één PROTAC-molecuul na die klus meteen op zoek gaat naar het volgende doelwit, werkt het als een soort katalysator. Daardoor is het effect veel sterker dan bij gewone medicijnen die een eiwit alleen tijdelijk blokkeren. Scheikundige Phoebe Glazer, hoofdauteur van de studie, legt uit dat dit net het probleem is: zodra het medicijn door het lichaam circuleert, breekt het het doeleiwit overal af, ook in gezonde cellen waar dat eiwit een nuttige functie heeft.

Ruthenium als lichtgevoelig slot

Om dat te voorkomen, bouwden Glazer en haar team een kooi rond het PROTAC-molecuul op basis van ruthenium, een metaal uit de platinagroep van het periodiek systeem. Ruthenium heeft de eigenschap dat het reageert op licht en daardoor chemische bindingen kan maken en weer losmaken. De onderzoekers noemen hun ontwerp een RuPHOTAC: een door licht geactiveerde, ruthenium-gebaseerde variant van het PROTAC-molecuul. Zolang het rutheniumdeeltje op zijn plek zit, blokkeert het de twee delen van het PROTAC-molecuul, zodat ze het doeleiwit niet kunnen vastgrijpen. Pas wanneer het molecuul wordt blootgesteld aan rood licht met relatief lage energie, laat het rutheniumdeeltje los en komt het medicijn tot leven. Rood licht is daarvoor gekozen omdat het, in vergelijking met ander licht, relatief diep in lichaamsweefsel kan doordringen zonder het weefsel te beschadigen.

Testen in zebravissen

Het team testte de RuPHOTAC-technologie zowel in reageerbuizen als in levende zebravissen. Door de doeleiwitten te voorzien van een fluorescerend label, konden de onderzoekers precies meten hoeveel eiwit er na belichting met rood licht verdween. De resultaten waren positief: de RuPHOTAC bleek niet giftig voor de zebravissen en zorgde specifiek op de belichte plekken voor een duidelijke afname van het doeleiwit. Wel merkten de onderzoekers op dat rood licht beter doordringt in lichtgepigmenteerd weefsel dan in donkerder weefsel, wat voor toekomstige toepassingen nog een beperking vormt. Glazer noemt het werk een proof of concept: een eerste bewijs dat preciezere controle over PROTAC-medicijnen mogelijk is, wat volgens haar kan helpen bij het ontwikkelen van gerichte behandelingen tegen kanker en andere ziekten.