Enzym METTL13 blijkt schakelaar die kankergen KRAS aanzet

Elke cel in het lichaam bouwt voortdurend eiwitten op basis van de code in het DNA. Dat proces heet translatie: ribosomen, de eiwitfabriekjes van de cel, lezen de genetische boodschapper-RNA (mRNA) af en zetten die code om in eiwitten. Fouten in dat afleesproces kunnen bijdragen aan het ontstaan van kanker. Onderzoekers van het Amerikaanse St. Jude Children's Research Hospital ontdekten nu hoe een cruciaal onderdeel van dat proces door een enzym kan worden gemanipuleerd, met directe gevolgen voor de groei van tumoren. De resultaten zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Cell Biology.

Een eiwit dat de snelheid van het aflezen bepaalt

Centraal in het onderzoek staat het eiwit eEF1A. Dit eiwit helpt de ribosoom bij het aflezen van codons: groepjes van drie nucleotiden in het mRNA die samen bepalen welke bouwsteen aan een eiwit wordt toegevoegd. eEF1A bepaalt hoe snel en hoe nauwkeurig dat aflezen verloopt. De onderzoekers wisten al dat in bepaalde tumoren een ander enzym, METTL13, het eiwit eEF1A chemisch verandert op een specifieke plek. Die verandering zorgt voor meer eiwitproductie en jaagt tumorgroei aan. Hoe dat precies werkte, was tot nu toe onduidelijk.

Met cellijnen zonder METTL13 en zeer gedetailleerde microscopietechnieken, waarbij losse moleculen stuk voor stuk werden gevolgd, ontrafelde het team dat de aanpassing van eEF1A de snelheid beïnvloedt waarmee specifieke codons worden afgelezen. Opvallend: twee codons die coderen voor hetzelfde aminozuur, maar net iets anders zijn opgebouwd, worden normaal in een ander tempo afgelezen. Zodra METTL13 actief is en eEF1A is aangepast, verdwijnt dat verschil en worden beide codons even snel afgelezen.

Link met het kankergen KRAS

Die versnelling blijkt niet toevallig. De onderzoekers zagen dat de aanpassing van eEF1A vooral de aflezing bevordert van codons die veel voorkomen in zogeheten oncogenen: genen die bij activering kankergroei kunnen veroorzaken. Een bekend voorbeeld is KRAS, een gen dat bij veel soorten kanker een rol speelt en vaak resistentie opbouwt tegen bestaande behandelingen.

Om te testen of dit mechanisme ook therapeutisch bruikbaar is, schakelden de onderzoekers METTL13 uit in diermodellen met tumoren die resistent waren tegen KRAS-remmende medicijnen. Die tumoren groeiden daardoor veel minder snel. Belangrijk detail: bij gezonde cellen zonder tumor leverde het uitschakelen van METTL13 geen schadelijke effecten op. Dat maakt het enzym een aantrekkelijk doelwit voor toekomstige medicijnen, omdat gezond weefsel waarschijnlijk minder last zou hebben van zo'n behandeling.

Mogelijk ook bruikbaar om vooruitzicht te voorspellen

Het team vergeleek de activiteit van METTL13 ook met patiëntgegevens van longadenocarcinoom en pancreasadenocarcinoom, twee tumorsoorten waarin het enzym vaak in verhoogde mate aanwezig is. Daaruit bleek dat een hogere activiteit van METTL13 samenhangt met een slechtere prognose. Volgens onderzoeker Aaron Cruz-Navarrete kan de activiteit van het enzym daarom mogelijk ook worden gebruikt als meetinstrument om de ernst van een tumor in te schatten. Co-auteur Scott Blanchard benadrukt dat de bevindingen een nieuwe weg openen om de productie van KRAS te remmen, wat patiënten met KRAS-gedreven kanker mogelijk betere overlevingskansen kan geven. Vervolgonderzoek moet uitwijzen of een medicijn tegen METTL13 ook bij mensen veilig en effectief is.