MIT-brein-atlas legt basis voor nieuwe medicijnen tegen Huntington en verslaving

Diep in de hersenen zit een gebied dat cruciaal is voor bewegen, beslissen en verslaving: het striatum. Datzelfde gebied speelt ook een hoofdrol bij hersenziekten als Huntington en schizofrenie. Onderzoekers van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) hebben nu een gedetailleerde celatlas van dit gebied gemaakt, die artsen en onderzoekers moet helpen bij het ontwikkelen van gerichtere medicijnen.

Eenendertig soorten hersencellen in kaart

Het striatum bestaat vooral uit een celtype dat medium spiny neuron heet: een remmende zenuwcel die reageert op de boodschapperstof dopamine. Deze cellen behoren tot twee hoofdroutes in het brein, aangestuurd door twee verschillende dopaminereceptoren die tot de familie van G-eiwitgekoppelde receptoren behoren: D1-receptoren stimuleren beweging, D2-receptoren remmen ongewenste bewegingen af. Tot nu toe wist de wetenschap dat er binnen die twee groepen nog veel meer variatie zit, maar ontbrak een compleet overzicht. Om dat gat te vullen verzamelde het team, onder leiding van neurowetenschapper Myriam Heiman van het Picower Institute for Learning and Memory, weefsel van overleden donoren via hersenbanken in de Verenigde Staten en Canada. Met eencellige RNA-sequencing lazen de onderzoekers per cel af welke genen actief zijn. Aanvullende technieken lieten zien waar in het weefsel welke cellen precies zitten. Zo ontdekten de onderzoekers 31 verschillende subgroepen neuronen, waaronder negen typen medium spiny neurons.

Twee van die subgroepen springen eruit: een groep D1-neuronen met verhoogde activiteit van genen die te maken hebben met verslaving en opioïdengebruik, en een groep D2-neuronen met genen die reageren op antidepressiva. Beide groepen bleken sterk te reageren op clozapine, een krachtig maar weinig gebruikt medicijn tegen schizofrenie vanwege een zeldzame, gevaarlijke bijwerking aan het bloed. Nu bekend is welke cellen clozapine precies raakt, kunnen onderzoekers gerichter zoeken naar varianten zonder dat risico.

Kwetsbare cellen bij Huntington, verschillen tussen mens en muis

De atlas verklaart ook waarom het bovenste (dorsale) deel van het striatum extra gevoelig is voor de ziekte van Huntington. Die erfelijke aandoening ontstaat doordat een stukje DNA in het huntingtine-gen, een zogeheten CAG-herhaling, te vaak wordt herhaald. De onderzoekers zagen dat cellen in het dorsale striatum veel van de genen MSH2 en MSH3 aanmaken, die dat stukje DNA juist verder laten aangroeien. Een zeldzame celgroep in het onderste deel van het striatum bleek juist resistent tegen die opstapeling. Verder onderzoek naar wat deze cellen anders doet, kan aanknopingspunten geven om andere neuronen weerbaarder te maken.

Opvallend is verder dat een gen voor de mu-opioïdreceptor, aangrijpingspunt van veel pijnstillers en verslavende opioïden, wél sterk tot expressie komt in menselijke D1-cellen maar nauwelijks in dezelfde cellen bij muizen. Dat betekent dat proeven met muizen de opioïdebiologie van mensen niet altijd goed weerspiegelen. De studie, met onder meer Manolis Kellis (MIT) en Dana Gabuzda (Dana-Farber Cancer Institute) als co-auteurs, verscheen in het tijdschrift Cell.