Eeuwenoud eiwit C3 blijkt sleutel tot betere immuuntherapie bij kanker

Het eiwit C3 is niet nieuw voor de wetenschap: het komt al voor bij eenvoudige dieren zoals sponzen en kwallen en bestond dus al lang voordat er iets als een bloedsomloop bestond. Bij mensen wordt C3 vooral in de lever gemaakt en via het bloed door het lichaam gepompt, waar het helpt infecties te bestrijden. Onderzoekers van Nagoya University in Japan ontdekten nu dat C3 nog een heel andere, onverwachte rol speelt: wanneer het eiwit lokaal in een tumor wordt aangemaakt, kan het de effectiviteit van kankerimmuuntherapie sterk vergroten. Het onderzoek is gepubliceerd in het vaktijdschrift Nature Communications.

Tumoren worden omringd door gewone bindweefselcellen, fibroblasten, die in de buurt van kankercellen veranderen in zogeheten kanker-geassocieerde fibroblasten. Het team ontdekte dat deze cellen C3 kunnen aanmaken binnen het tumorweefsel zelf. Dat lokaal geproduceerde C3 breekt af tot een fragment genaamd iC3b, dat voorkomt dat schadelijke afweercellen — myeloïde cellen die het immuunsysteem juist afremmen — de tumor binnendringen. Daardoor krijgen T-cellen, de cellen die kankercellen moeten opsporen en aanvallen, meer kans om hun werk te doen.

Bloed-C3 maakt niets uit

Om te testen of dit effect specifiek van lokaal C3 kwam, of ook van C3 in het bloed, verlaagden de onderzoekers bij muizen eerst de hoeveelheid C3 die de lever aanmaakt met 90 procent. Een veelgebruikt immuuntherapiemedicijn, een zogeheten anti-PD-1-antilichaam, werkte daarna nog even goed als bij muizen met normale bloedwaarden. Zodra de onderzoekers echter de fibroblasten in de tumor zelf blokkeerden zodat die geen C3 meer konden maken, werd dezelfde behandeling veel minder effectief — terwijl de hoeveelheid C3 in het bloed daardoor maar met 9 procent daalde. De conclusie: niet het C3 in de bloedbaan, maar het C3 dat direct in het tumorweefsel wordt gemaakt, bepaalt of immuuntherapie aanslaat.

Hoop voor resistente tumoren

Vervolgens onderzochten de wetenschappers of ze dit lokale effect ook kunstmatig konden opwekken bij tumoren die van nature resistent zijn tegen immuuntherapie. Met een middel dat de werking van C3 nabootst en myeloïde cellen buiten de tumor houdt, lukte het om deze eerder ongevoelige tumoren alsnog gevoelig te maken voor behandeling. Bij muizen leidde dit tot een duidelijk langere overleving. Ook bij weefselmonsters van longkankerpatiënten zag het team hetzelfde patroon: patiënten met veel C3 rond hun tumorcellen reageerden vaker en beter op behandeling. Ongeveer de helft van de patiënten met hoge lokale C3-waarden reageerde op therapie, tegenover geen enkele patiënt met lage waarden. Ook hier maakte de hoeveelheid C3 in het bloed geen verschil. De onderzoekers willen nu uitzoeken hoe ze C3-niveaus in tumoren gericht kunnen verhogen en wat het beste moment voor zo'n behandeling is, wat op termijn kan helpen bepalen welke patiënten het meest baat hebben bij immuuntherapie.