Dodelijke gentherapie tegen spierziekte Duchenne had maar beperkt effect

Het ging om de eerste proef met mensen van een nieuwe gentherapie tegen de ziekte van Duchenne, een ernstige en uiteindelijk fatale spierziekte. Vier jongens kregen de experimentele behandeling van HuidaGene, een biotechbedrijf uit Shanghai. Een van hen overleed ongeveer een jaar geleden aan de gevolgen. HuidaGene maakte dat pas op 5 augustus bekend, wat kritiek opleverde over de late melding. De resultaten van de proef zijn nu gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Cell.

Genetische reparatie met CRISPR

Jongens met Duchenne hebben een fout in het DMD-gen, waardoor hun lichaam te weinig dystrofine aanmaakt. Dat eiwit houdt spiervezels sterk. Zonder dystrofine verzwakken de spieren geleidelijk, wat leidt tot loopproblemen en uiteindelijk de dood. De therapie van HuidaGene gebruikte een zogeheten base-editor, een vorm van CRISPR-gentechnologie, om de genfout te herstellen. Een onschadelijk gemaakt virus, een AAV, bracht die editor naar de spiercellen. Twee jongens kregen een hoge dosis, twee anderen een lage dosis.

Snelle, fatale achteruitgang

Binnen 24 uur na de behandeling kreeg de jongen die de hoge dosis als tweede ontving, plotseling heftige buikpijn en koorts. Zijn toestand verslechterde snel: zijn huid verkleurde door een tekort aan zuurstof in het blauw, zijn hartslag werd onregelmatig en uiteindelijk stopte zijn hart. Artsen konden hem niet reanimeren. Onderzoek na zijn overlijden wees uit dat hij stierf aan acute ademhalingsnood, veroorzaakt door de behandeling. Kinderneuroloog Ian Woodcock van het Murdoch Children's Research Institute in Melbourne zegt dat de snelle achteruitgang wijst op een directe reactie op de dosis. Het lichaam herkent de grote hoeveelheid virusdeeltjes als indringer en reageert daar fel op, ook al is het AAV-virus zelf onschadelijk.

Voorafgaand aan de mensenproef testte HuidaGene de therapie op vier apen, waarbij geen ernstige bijwerkingen optraden. Volgens de onderzoekers kan een proef met zo weinig dieren zeldzame, heftige reacties zoals bij de overleden jongen echter nooit opsporen. Opvallend is ook dat de dosis werd bepaald op basis van lichaamsgewicht. De jongen die stierf had een hoger lichaamsmassa-index dan de andere jongen met de hoge dosis en kreeg daardoor meer van het middel, terwijl dat niet automatisch betekent dat hij ook meer spiermassa had, het eigenlijke doelwit van de behandeling.

Les voor toekomstige proeven

Mede-oprichter Hui Yang van HuidaGene erkent dat de aannames over dosering en de voorspellende waarde van dierproeven opnieuw moeten worden bekeken. Hij pleit voor strenger onafhankelijk toezicht en manieren om de benodigde dosis te verlagen. Woodcock denkt dat een nieuwe generatie AAV-virussen, die spierweefsel efficiënter bereikt, in de toekomst met lagere doses kan volstaan. Ook alternatieve manieren om de gentherapie bij patiënten te krijgen, zonder AAV, worden onderzocht. De zaak voedt daarnaast de discussie over het tempo van klinische proeven in China, waar nieuwe celtherapieën relatief snel goedkeuring krijgen.