Nieuwe RNA-editor 'ALTER' gebruikt menselijk eiwit in plaats van CRISPR-bacterie

Gentherapie staat of valt vaak met het risico dat het lichaam de gebruikte eiwitten herkent als indringer. Veel bestaande gen- en RNA-bewerkingstechnieken zijn namelijk gebaseerd op CRISPR-Cas-eiwitten, die oorspronkelijk uit bacteriën komen. Een deel van de mensen heeft al antistoffen of afweercellen tegen deze eiwitten, simpelweg omdat ze eerder in aanraking kwamen met de bacteriën waar de eiwitten vandaan komen. Dat kan betekenen dat een behandeling minder goed werkt, of dat het lichaam een afweerreactie opbouwt. Onderzoekers kozen daarom voor een andere aanpak: een bewerkingstechniek bouwen uit eiwitten die het menselijk lichaam al zelf gebruikt.

Het resultaat heet ALTER. Het is geen DNA-editor, maar een RNA-editor. RNA is de boodschapper die de instructies van DNA doorgeeft aan de cel om eiwitten te maken. Een fout aanpakken op RNA-niveau is vaak veiliger dan het DNA zelf veranderen, omdat RNA na gebruik wordt afgebroken en de aanpassing dus niet permanent in het erfelijk materiaal blijft staan.

Een menselijk eiwit als zoeksysteem

De kern van ALTER is het menselijk eiwit Argonaute 2, afgekort AGO2. Dit eiwit speelt normaal gesproken een rol in een natuurlijk proces in cellen genaamd RNA-interferentie, waarbij het samen met een kort stukje gids-RNA specifieke RNA-moleculen opspoort en uitschakelt. De onderzoekers, onder leiding van R.F. Lusi, gebruikten dit natuurlijke zoeksysteem van AGO2 als een soort programmeerbaar navigatiesysteem. Door er een ander onderdeel aan te koppelen, een enzym dat één letter in het RNA kan veranderen, ontstond een editor die naar een specifieke plek in het RNA wordt gestuurd en daar gericht een aanpassing maakt.

Nauwkeuriger dan bestaande RNA-editors

ALTER voert zogeheten C-naar-U-bewerkingen uit: het verandert de RNA-bouwsteen cytosine in uracil, wat door de cel wordt gelezen als de bouwsteen die normaal thymine heet in DNA. Op die manier kunnen bepaalde ziekteveroorzakende fouten in RNA worden gecorrigeerd zonder het onderliggende DNA aan te raken. Deze aanpak bestond al, onder meer via zogeheten CURE-editors die gebruikmaken van het enzym APOBEC3A, en via editors gebaseerd op een uitgeschakelde versie van het CRISPR-eiwit Cas13 (dCas13). In vergelijkende tests bleek ALTER effectiever te werken dan de dCas13-gebaseerde variant. Belangrijker nog: omdat AGO2 een eiwit is dat het lichaam al kent en zelf aanmaakt, is de kans op een ongewenste afweerreactie veel kleiner dan bij de bacteriële Cas-eiwitten.

De techniek staat nog aan het begin. Het onderzoek laat vooral zien dat het principe werkt en beter presteert dan bestaande alternatieven in laboratoriumomstandigheden. Voordat ALTER bij patiënten kan worden ingezet, is nog uitgebreider onderzoek nodig naar veiligheid, precisie en langetermijneffecten. Toch biedt de benadering een aantrekkelijk alternatief voor toekomstige RNA-therapieën, juist omdat ze leunt op eiwitten die al in elke menselijke cel aanwezig zijn.