Even knijpen in cellen maakt CRISPR veel efficiënter bij ombouw tot neuronen

Het ombouwen van cellen is een krachtig hulpmiddel in medisch onderzoek. Wetenschappers kunnen huidcellen van een patiënt omvormen tot zenuwcellen, hartcellen of andere celtypes die moeilijk te verkrijgen zijn. Zo kunnen ze ziekteprocessen bestuderen, medicijnen testen of mogelijk vervangend weefsel kweken dat het lichaam minder snel afstoot. Het probleem is alleen dat die ombouw vaak slecht lukt. In muizencellen verandert doorgaans maar een paar procent van de cellen daadwerkelijk van type, en bij menselijke cellen kan dat percentage nog veel lager liggen. Onderzoekers van de University of California, Los Angeles (UCLA) denken nu een belangrijke oorzaak te hebben gevonden, en een oplossing.

Waarom genen op slot zitten

Bijna elke cel in het lichaam bevat dezelfde DNA-code, maar een zenuwcel werkt totaal anders dan een huidcel. Dat verschil zit in de manier waarop het DNA is opgevouwen en verpakt in de celkern. Genen die een cel niet gebruikt, liggen vaak dicht opeengepakt en zijn daardoor moeilijk bereikbaar. Dat is lastig voor gentechnieken zoals CRISPR-activatie, een variant van CRISPR die genen aan- of uitzet zonder het DNA daadwerkelijk door te knippen. Zo'n techniek stuurt een stukje RNA naar een specifieke plek op het DNA om een gen te activeren, maar als die plek verstopt zit in opgevouwen DNA, lukt dat maar zelden.

Een kneep van een paar milliseconden

Het team onder leiding van bioloog Song Li ontdekte dat het kort samenknijpen van de celkern, slechts enkele milliseconden, het opgevouwen DNA tijdelijk losser maakt. Daardoor krijgt CRISPR-activatie makkelijker toegang tot genen die het anders niet zou bereiken. De onderzoekers stuurden huidcellen van muizen door een microfluïdisch chip, een chip met kanaaltjes die nauwer zijn dan de celkernen, waardoor de cellen vervormd en samengeknepen worden. Vervolgens brachten ze CRISPR-activatie in de cellen aan, gericht op de genen Ascl1 en Brn2, die een huidcel richting een zenuwcel kunnen sturen. Door eerst te knijpen en dan pas de genen te activeren, steeg het slagingspercentage naar ongeveer 40 procent, tegenover ongeveer 3 procent zonder de kneeptechniek.

Ook interessant voor veroudering

De onderzoekers testten de methode ook op het gen Oct4, dat stamcellen hun flexibiliteit geeft. Cellen die zo behandeld werden, gingen zich deels gedragen als stamcellen zonder dat volledig te worden. Opvallend was dat huidcellen van oude muizen na deze behandeling biologisch jonger leken, afgemeten aan chemische kenmerken van het DNA die wetenschappers gebruiken om celveroudering te schatten. Het team wil nu onderzoeken of de techniek ook werkt bij menselijke cellen en of de omgebouwde cellen goed genoeg functioneren voor medicijntests of transplantaties.